GM-CLAG bei rezidivierter/refraktärer FLT3-mutierter AML

Einschlusskriterien:

1. Bestätigte, morphologisch dokumentierte AML bei erstem oder nachfolgendem Rezidiv oder primärem Induktionsversagen. Die Diagnose sollte innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung dokumentiert werden.

   1. Rezidivierende AML ist definiert als das Wiederauftreten von Leukämieblasten im Knochenmark, peripheren Blut oder an einer beliebigen extramedullären Stelle nach Erreichen einer CR/CRi, nachgewiesen durch Morphologie, Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie.
   2. Primäres Induktionsversagen ist definiert als das Versagen, eine CR oder CRi nach zwei Induktions-Chemotherapiezyklen zu erreichen, die gemäß der Wahl des Arztes oder der Richtlinien der Einrichtung gegeben wurden.
   3. Patienten mit vorheriger allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation dürfen teilnehmen, ebenso wie vorherige autologe HCT.
2. Nachweis von FLT3-ITD- oder FLT3-TKD-Mutationen, nachgewiesen durch Polymerase-Kettenreaktion und/oder Next-Generation-Sequenzierung durch peripheres Blut und/oder Knochenmarksproben, die zum Zeitpunkt des Rückfalls entnommen wurden. FLT3-Positivität sollte vor der Einschreibung dokumentiert werden.
3. Zulässige vorherige Therapien umfassen: AML-Erstlinientherapie einschließlich Cytarabin, Anthrazykline, Gemtuzumab Ozogamicin, vorherige hypoemethylierende Wirkstoffe mit oder ohne Venetoclax und/oder FLT3-Inhibitoren.
4. Eine vorherige Teilnahme an klinischen Studien ist mit einer Auswaschphase des experimentellen Medikaments von mindestens 4 Wochen zulässig.
5. Eine vorherige Behandlung mit dem FLT3-Inhibitor Gilteritinib ist zulässig (muss 12 Monate oder länger ab dem Zeitpunkt des Eignungsscreenings zurückliegen).
6. Alter ≥18 Jahre.
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1; Karnofsky 70 % oder höher (ANHANG A).

8. Wahrscheinlichkeit einer behandlungsbedingten Mortalität (TRM) < 13,1 %, berechnet nach Leistungsstatus, Alter, Thrombozytenzahl, Albumin, sekundärer vs. primärer AML, Leukozytenzahl, Kreatinin und Prozentsatz peripherer Blutblasten.50

   A. Dieser Wert entspricht einer 4-Wochen-Mortalitätswahrscheinlichkeit von ≤13,1 %. Obwohl dieser Score für neu diagnostizierte AML validiert wurde, wurde er zuvor in der rezidivierten/refraktären Umgebung verwendet.30,51,52 (siehe ANHANG B). Ein Online-Rechner ist verfügbar unter: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

   1. Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 ml/min, gemessen mit der Cockcroft-Gault-Formel (ANHANG C).
   2. Ejektionsfraktion (EF) ≥ 50 %, dokumentiert durch ein Echokardiogramm oder eine Multiple-Gated-Cardiac-Blood-Pool-Imaging (MUGA), wenn das Ergebnis des Echokardiogramms vom durchführenden Kardiologen als unzuverlässig beurteilt wird.
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, sofern nicht durch Gilbert-, Hämolyse oder leukämische Infiltration, Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, sofern nicht durch leukämische Infiltration verursacht.

10. Weibliche Teilnehmer müssen entweder:

    A. Von nicht gebärfähigem Potenzial i. postmenopausaler Status vor dem Eignungsscreening (definiert als mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhö) oder ii. sich einer erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie).

    B. Im gebärfähigen Alter. Diese Frauen müssen allen folgenden Bedingungen zustimmen: i. Negativer Serum-/Urin-Schwangerschaftstest beim Eignungsscreening. ii. Unterlassen Sie eine Schwangerschaft während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.

    iii. Wenn Sie heterosexuell aktiv sind, stimmen Sie zu, zusätzlich zu einer Barrieremethode, beginnend mit dem Eignungsscreening und während des gesamten Studienzeitraums und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments, konsequent eine hochwirksame Empfängnisverhütung gemäß lokal anerkannten Standards anzuwenden.

11. Weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen oder Eizellen zu spenden.

12. Männliche Patienten sollten zustimmen:

    1. Vermeiden Sie es, während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine Partnerin zu schwängern.
    2. Vermeiden Sie es, während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Sperma zu spenden.
    3. Konsequent eine hochwirksame Empfängnisverhütung zusätzlich zu einer Barrieremethode (auch wenn chirurgisch sterilisiert) zusammen mit ihren Partnern, die Frauen im gebärfähigen Alter sind, während des gesamten Behandlungszeitraums des Studienmedikaments und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anwenden.
13. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese einer Vorbehandlung mit Gilteritinib innerhalb der letzten 12 Monate.
2. Behandlung mit Purin-Analoga (Cladribin und Fludarabin) als Teil ihrer letzten Therapielinie.
3. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Gilteritinib oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind (CLAG-M).
4. Diagnose akute Promyelozytenleukämie, BCR/ABL1-positive AML oder chronische myeloische Leukämie in Blastenkrise.
5. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Wirkstoffe einschränken.
6. Patienten mit allo-SCT in der Anamnese sollten keine aktive oder akute chronische GVHD haben, die eine systemische Immunsuppression erfordert; topische GVHD-Behandlung ist erlaubt.

7. Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte Infektion. Wenn eine bakterielle oder virale Infektion vorliegt, muss der Teilnehmer eine definitive Therapie erhalten und darf 72 Stunden vor der Registrierung keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen. Wenn eine Pilzinfektion vorliegt, muss der Teilnehmer eine definitive systemische Antimykotikatherapie erhalten und 1 Woche vor der Registrierung keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen.

   1. Eine fortschreitende Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis oder neue Symptome zurückzuführen ist, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde, die auf eine Infektion zurückzuführen sind.
   2. Anhaltendes Fieber ohne andere Anzeichen oder Symptome wird nicht als fortschreitende Infektion gewertet.
8. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), nachgewiesen durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT). Patienten mit abgeheilter HBV-Infektion in der Vorgeschichte (negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen, positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper und positiver Hepatitis-B-Kern-IgG-Antikörper) könnten nach Rücksprache mit einem Hepatologen zur Teilnahme zugelassen werden, in diesem Fall wird die Hep-B-Viruslast überwacht durch qPCR gemäß institutionellen Richtlinien. In diesem Fall kann eine gleichzeitige suppressive antivirale Therapie gegen HBV gerechtfertigt sein.
9. Unkontrollierte HIV-Infektion. Patienten, die eine kontrollierte Infektion unter antiretroviraler Therapie haben, sind erlaubt, definiert als HIV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze für den Standardassay der Einrichtung.
10. Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, Myokarditis oder Kardiomyopathie, die eine auf Herzinsuffizienz gerichtete Therapie erfordert.
11. Der Teilnehmer hat beim Screening ein Long-QT-Syndrom.
12. Der Teilnehmer hat ein Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 450 ms (Durchschnitt aus Dreifachbestimmungen). Ein verlängertes QTc-Intervall im Zusammenhang mit Schenkelblock oder Schrittmacher ist mit schriftlicher Genehmigung des Hauptprüfarztes (PI) zulässig.
13. Unbehandelte ZNS-Leukämie. Die Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder der MRT des Gehirns während des Screenings ist nur erforderlich, wenn während des Screenings ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung durch Leukämie besteht. Patienten, die zuvor eine ZNS-Leukämie hatten, die sich mit der Therapie zurückbildete, sollten sich innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme einer CSF-Probeentnahme +/- Gehirn-MRT unterziehen, um einen ZNS-Rückfall auszuschließen.
14. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die eine aktive immunsuppressive Therapie erfordern.
15. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz; instabile Angina pectoris; Herzrhythmusstörungen oder akute Lungenerkrankungen, die zusätzlichen Sauerstoff erfordern.
16. Der Teilnehmer erhält gleichzeitig Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A sind, mit Ausnahme von Medikamenten, die für die Behandlung des Patienten als wesentlich erachtet werden.
17. Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden könnte.
18. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
19. Schwangere oder stillende Frauen.
20. Teilnehmer, die andere Prüfpräparate erhalten.