GM-CLAG uusiutuneessa/refraktorisessa FLT3-mutatoidussa AML:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vahvistettu, morfologisesti dokumentoitu AML ensimmäisessä tai myöhemmässä relapsissa tai primaarisen induktion epäonnistumisessa. Diagnoosi tulee dokumentoida 28 päivää ennen ilmoittautumista.

   1. Relapsoitunut AML määritellään leukeemisten blastien uudelleen ilmaantumiseksi luuytimeen, perifeeriseen vereen tai mihin tahansa ekstramedullaariseen kohtaan CR/CRi:n saavuttamisen jälkeen, joka havaitaan morfologialla, virtaussytometrillä tai immunohistokemialla.
   2. Primaarisen induktion epäonnistuminen määritellään epäonnistumiseksi saavuttaa CR tai CRi kahden induktiokemoterapiajakson jälkeen, jotka on annettu lääkärin valinnan tai laitoksen ohjeiden mukaan.
   3. Potilaat, joilla on aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto, voivat osallistua, samoin kuin aiempi autologinen HCT.
2. Todisteet FLT3-ITD- tai FLT3-TKD-mutaatioista, jotka on havaittu polymeraasiketjureaktiolla ja/tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla perifeerisen veren ja/tai luuydinnäytteillä, jotka on otettu pahenemishetkellä. FLT3-positiivisuus tulee dokumentoida ennen ilmoittautumista.
3. Sallittuja aiempia hoitoja ovat: Ensilinjan AML-hoito, mukaan lukien sytarabiini, antrasykliinit, gemtutsumabiotsogamisiini, aikaisemmat hypoemetylointiaineet venetoklaksin kanssa tai ilman ja/tai FLT3-estäjiä.
4. Aikaisempi kliiniseen tutkimukseen osallistuminen on sallittua, kun kokeellisen lääkkeen huuhtelujakso on vähintään 4 viikkoa.
5. Aiempi hoito FLT3-estäjällä gilteritinibillä on sallittu (on oltava vähintään 12 kuukautta kelpoisuusseulonnasta).
6. Ikä ≥18 vuotta.
7. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1; Karnofsky 70 % tai enemmän (LIITE A).

8. Hoitoon liittyvän kuolleisuuden (TRM) todennäköisyys <13,1 % laskettuna suorituskyvyn, iän, verihiutaleiden määrän, albumiinin, sekundaarisen vs primaarisen AML:n, valkosolujen määrän, kreatiniinin ja ääreisveren blastien prosenttiosuuden perusteella.50

   a. Tämä pistemäärä vastaa ≤13,1 %:n todennäköisyyttä 4 viikon kuolleisuudesta. Vaikka tämä pistemäärä vahvistettiin äskettäin diagnosoidulle AML:lle, sitä käytettiin aiemmin uusiutuneessa/refraktorisessa tilanteessa.30,51,52 (katso LIITE B). Online-laskin on saatavilla osoitteessa: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla mitattuna (LIITE C).
   2. Ejektiofraktio (EF) ≥ 50 %, joka on dokumentoitu sydänkaikukuvauksella tai moniportaisella sydämen veripoolikuvauksella (MUGA), jos suorittava kardiologi arvioi kaikukuvauksen tuloksen olevan epäluotettava.
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, ellei se johdu Gilbertin taudista, hemolyysistä tai leukeemisesta infiltraatiosta, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN, ellei syynä ole leukeminen infiltraatio.

10. Naispuolisten osallistujien tulee olla joko:

    a. Ei-lapsellisesta i. postmenopausaalinen tila ennen kelpoisuusseulontaa (määritelty vähintään 12 peräkkäisen kuukautisten kuukautisvuodon aikana) tai ii. joille on tehty onnistunut kirurginen sterilointi (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinligaatio tai molemminpuolinen munanpoisto).

    b. Hedelmällisessä iässä olevasta. Näiden naisten on hyväksyttävä kaikki seuraavat: i. Negatiivinen seerumin/virtsan raskaustesti kelpoisuusseulonnassa. ii. Vältä raskautta tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.

    iii. Jos olet heteroseksuaalisesti aktiivinen, suostu käyttämään jatkuvasti erittäin tehokasta ehkäisyä paikallisesti hyväksyttyjen standardien mukaisesti estemenetelmän lisäksi alkaen kelpoisuusseulonnasta ja koko tutkimusjakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.

11. Naispuolisten osallistujien on suostuttava olemaan imettämättä tai luovuttamatta munasoluja koko tutkimuslääkehoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.

12. Miespotilaiden tulee suostua:

    1. Vältä naispuolisen kumppanin kyllästämistä tutkimuksen aikana ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
    2. Vältä siittiöiden luovuttamista tutkimuksen aikana ja 180 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
    3. Käytä jatkuvasti erittäin tehokasta ehkäisyä estemenetelmän lisäksi (vaikka kirurgisesti steriloitu) yhdessä hedelmällisessä iässä olevien kumppaniensa kanssa koko tutkimuslääkehoitojakson ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi gilteritinibihoito viimeisten 12 kuukauden aikana.
2. Puriinianalogi (kladribiini ja fludarabiini) osana heidän viimeistä hoitolinjaansa.
3. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin gilteritinib tai muut tässä tutkimuksessa käytetyt aineet (CLAG-M).
4. Akuutin promyelosyyttisen leukemian, BCR/ABL1-positiivisen AML:n tai kroonisen myelooisen leukemian diagnoosi blastikriisissä.
5. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä tai maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaa suun kautta otettavien aineiden imeytymistä.
6. Potilailla, joilla on ollut allo-SCT, ei pitäisi olla aktiivista tai akuuttia kroonista GVHD:tä, joka vaatii systeemistä immunosuppressiota; Paikallinen GVHD-hoito on sallittu.

7. Osallistujalla on hallitsematon infektio. Jos kyseessä on bakteeri- tai virusinfektio, osallistujan tulee saada lopullista hoitoa eikä hänellä ole merkkejä etenemisestä 72 tunnin aikana ennen ilmoittautumista. Jos esiintyy sieni-infektio, osallistujan tulee saada lopullista systeemistä sienilääkitystä eikä hänellä ole merkkejä etenemisestä 1 viikkoon ennen ilmoittautumista.

   1. Etenevä infektio määritellään verenmyrkytyksestä tai uusista oireista johtuvaksi hemodynaamiseksi epävakaudeksi, infektiosta johtuvien fyysisten oireiden pahenemisesta tai röntgenlöydöksistä.
   2. Jatkuvaa kuumetta ilman muita merkkejä tai oireita ei tulkita eteneväksi infektioksi.
8. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, joka on todistettu positiivisella hepatiitti B -pinta-antigeenillä ja/tai nukleiinihappoamplifikaatiotestillä (NAAT). Potilaat, joilla on aiemmin selvinnyt HBV-infektio (negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni, positiivinen hepatiitti B -pinta-vasta-aine ja positiivinen hepatiitti B -ydin-IgG-vasta-aine), voidaan sallia osallistua hepatologin kuulemisen jälkeen, jolloin hepatiitti B -viruskuormaa seurataan qPCR:llä institutionaalisten ohjeiden mukaan. Tässä tapauksessa samanaikainen HBV:n estävä antiviraalinen hoito saattaa olla perusteltua.
9. Hallitsematon HIV-infektio. Potilaat, joilla on antiretroviraalista hoitoa saaneet infektiot hallinnassa, ovat sallittuja, ja ne määritellään HIV-RNA:ksi, joka on laitoksen standardimäärityksen havaitsemistason alapuolella.
10. Aiempi sydämen vajaatoiminta, sydänlihastulehdus tai kardiomyopatia, joka vaatii sydämen vajaatoimintaan kohdistettua hoitoa.
11. Osallistujalla on pitkä QT-oireyhtymä seulonnassa.
12. Osallistujan Fridericia-korjattu QT-aika (QTcF) > 450 ms (kolmen rinnakkaismääritysten keskiarvo). Pidentynyt QTc-aika, joka liittyy nipun haaratukkoon tai tahdistukseen, on sallittu päätutkijan (PI) kirjallisella luvalla.
13. Hoitamaton keskushermoston leukemia. Aivo-selkäydinnesteen (CSF) tai aivojen MRI:n arviointi seulonnan aikana vaaditaan vain, jos kliinisesti epäillään leukemian liittyvää keskushermostoon seulonnan aikana. Potilaille, joilla on aiemmin ollut keskushermoston leukemia, joka parani hoidon myötä, tulee tehdä CSF-näytteenotto +/- aivojen magneettikuvaus 2 viikon sisällä ennen osallistumista keskushermoston uusiutumisen poissulkemiseksi.
14. Aiemmat autoimmuunisairaudet, jotka vaativat aktiivista immunosuppressiivista hoitoa.
15. Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireenmukainen dekompensoitu kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; epästabiili angina pectoris; sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa akuutti keuhkosairaus, joka vaatii lisähappea.
16. Osallistuja saa samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A:n indusoijia lukuun ottamatta lääkkeitä, joita pidetään välttämättöminä potilaan hoidon kannalta.
17. Mikä tahansa sairaus, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa potilaan turvallisuuden.
18. Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
19. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
20. Osallistujat, jotka saavat muita tutkittavia hoitoaineita.