GM-CLAG i recidiverende/refraktær FLT3-muteret AML

Inklusionskriterier:

1. Bekræftet, morfologisk dokumenteret AML ved første eller efterfølgende tilbagefald eller primær induktionssvigt. Diagnosen skal dokumenteres inden for 28 dage før indskrivning.

   1. Tilbagefaldende AML er defineret som tilbagevenden af ​​leukæmi-blaster i knoglemarven, perifert blod eller et hvilket som helst ekstramedullært sted efter opnåelse af en CR/CRi, påvist ved morfologi, flowcytometri eller immunhistokemi.
   2. Primær induktionssvigt er defineret som manglende opnåelse af en CR eller CRi efter to forløb med induktionskemoterapi givet i henhold til lægens valg eller institutionens retningslinjer.
   3. Patienter med tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation får lov til at deltage, ligesom tidligere autolog HCT.
2. Bevis på FLT3-ITD- eller FLT3-TKD-mutationer som påvist ved polymerasekædereaktion og/eller næste generations sekventering af perifere blod- og/eller knoglemarvsprøver opnået på tidspunktet for tilbagefald. FLT3-positivitet skal dokumenteres før tilmelding.
3. Tilladte tidligere behandlinger omfatter: Førstelinjes AML-behandling, herunder cytarabin, anthracycliner, gemtuzumab ozogamicin, tidligere hypoemethylerende midler med eller uden venetoclax og/eller FLT3-hæmmere.
4. Forudgående deltagelse i kliniske forsøg er tilladt med en udvaskningsperiode for eksperimentelt lægemiddel på mindst 4 uger.
5. Forudgående behandling med FLT3-hæmmeren gilteritinib er tilladt (skal være 12 måneder eller mere fra tidspunktet for berettigelsesscreeningen).
6. Alder ≥18 år.
7. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1; Karnofsky 70 % eller højere (BILAG A).

8. Sandsynlighed for behandlingsrelateret dødelighed (TRM) <13,1 % beregnet efter præstationsstatus, alder, trombocyttal, albumin, sekundær vs primær AML, WBC-tal, kreatinin og procentdel af perifere blodblaster.50

   en. Denne score svarer til at svare til en ≤13,1 % sandsynlighed for 4 ugers mortalitet. Selvom denne score blev valideret for nyligt diagnosticeret AML, blev den tidligere brugt i den recidiverende/refraktære indstilling.30,51,52 (se BILAG B). En online lommeregner er tilgængelig på: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

   1. Kreatininclearance (CrCl) >60 ml/min målt ved Cockcroft-Gaults formel (BILAG C).
   2. Ejektionsfraktion (EF) ≥ 50 % som dokumenteret ved et ekkokardiogram eller multipel gated cardiac blood pool imaging (MUGA), hvis ekkokardiogrammets resultat vurderes at være upålidelig af den udførende kardiolog.
   3. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, medmindre det skyldes Gilberts, hæmolyse eller leukæmiinfiltration, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, medmindre det er forårsaget af leukæmiinfiltration.

10. Kvindelige deltagere skal være enten:

    en. Af ikke-fødeevne i. postmenopausal status før berettigelsesscreening (defineret som mindst 12 på hinanden følgende måneder med amenoré), eller ii. undergået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral oophorektomi).

    b. Af den fødedygtige potentiale. Disse kvinder skal acceptere alt det følgende: i. Negativ serum/urin graviditetstest ved berettigelsesscreening. ii. Afstå fra graviditet under undersøgelsen og i 6 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet.

    iii. Hvis det er heteroseksuelt aktiv, accepterer du konsekvent at bruge højeffektiv prævention i henhold til lokalt accepterede standarder ud over en barrieremetode, der starter ved berettigelsesscreening og gennem hele undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet.

11. Kvindelige deltagere skal indvillige i ikke at amme eller donere æg i hele studiets behandlingsperiode og i 6 måneder efter den endelige administration af studielægemidlet.

12. Mandlige patienter bør acceptere:

    1. Undgå at imprægnere en kvindelig partner under undersøgelsen og i 180 dage efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet.
    2. Undgå at donere sæd under undersøgelsen og i 180 dage efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet.
    3. Anvend konsekvent højeffektiv prævention ud over en barrieremetode (selvom den er kirurgisk steriliseret) sammen med deres partnere, som er kvinder i den fødedygtige alder, gennem hele studiets behandlingsperiode og i 6 måneder efter den endelige administration af studielægemidlet.
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med tidligere behandling med gilteritinib inden for de sidste 12 måneder.
2. Purinanalogbehandling (cladribin og fludarabin) som en del af deres sidste behandlingslinje.
3. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som gilteritinib eller andre midler anvendt i denne undersøgelse (CLAG-M).
4. Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi, BCR/ABL1-positiv AML eller kronisk myelogen leukæmi i blast krise.
5. Manglende evne til at sluge oral medicin eller gastrointestinal sygdom, der begrænser absorptionen af ​​orale midler.
6. Patienter med en historie med allo-SCT bør ikke have aktiv eller akut kronisk GVHD, der kræver systemisk immunsuppression; topisk GVHD-behandling er tilladt.

7. Deltageren har en ukontrolleret infektion. Hvis en bakteriel eller viral infektion er til stede, skal deltageren modtage endelig behandling og har ingen tegn på fremadskridende infektion i 72 timer før registrering. Hvis en svampeinfektion er til stede, skal deltageren modtage definitiv systemisk anti-svampebehandling og ikke have tegn på fremadskridende infektion i 1 uge før registrering.

   1. Progressiv infektion defineres som hæmodynamisk ustabilitet, der kan tilskrives sepsis eller nye symptomer, forværrede fysiske tegn eller røntgenundersøgelser, der kan tilskrives infektion.
   2. Vedvarende feber uden andre tegn eller symptomer vil ikke blive tolket som fremadskridende infektion.
8. Aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion som påvist ved positivt hepatitis B-overfladeantigen og/eller nukleinsyreamplifikationstest (NAAT). Patienter med tidligere ryddet HBV-infektion (negativt hepatitis B-overfladeantigen, positivt hepatitis B-overfladeantistof og positivt hepatitis B-kerne-IgG-antistof) kan få lov til at deltage efter konsultation med en hepatolog, i hvilket tilfælde Hep B-virusbelastningen vil blive overvåget ved qPCR i henhold til institutionelle retningslinjer. I dette tilfælde kan samtidig suppressiv antiviral behandling mod HBV være berettiget.
9. Ukontrolleret HIV-infektion. Patienter, der har kontrolleret infektion på antiretroviral behandling, er tilladt, defineret som HIV RNA under detektionsniveauet for institutionens standardanalyse.
10. Anamnese med hjertesvigt, myokarditis eller kardiomyopati, som kræver hjertesvigt-styret terapi.
11. Deltageren har langvarigt QT-syndrom ved screening.
12. Deltageren har et Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) > 450 msek (gennemsnit af tredobbelte bestemmelser). Forlænget QTc-interval forbundet med bundtgrenblok eller pacemaking er tilladt med skriftlig godkendelse fra Principal Investigator (PI).
13. Ubehandlet CNS leukæmi. Evaluering af cerebrospinalvæske (CSF) eller hjerne-MR under screening er kun påkrævet, hvis der er en klinisk mistanke om CNS-involvering af leukæmi under screening. Patienter, som tidligere har haft CNS leukæmi, som forsvandt med behandling, bør gennemgå CSF-prøvetagning +/- hjerne-MRI inden for 2 uger før optagelse for at udelukke CNS-tilbagefald.
14. Anamnese med autoimmune tilstande, der kræver aktiv immunsuppressiv terapi.
15. Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens; ustabil angina pectoris; hjertearytmi eller enhver akut lungesygdom, der kræver behov for supplerende ilt.
16. Deltageren får samtidig lægemidler, der er stærke inducere af CYP3A, bortset fra lægemidler, der anses for at være afgørende for plejen af ​​patienten.
17. Enhver medicinsk tilstand, som efter efterforskerens mening kan kompromittere patientens sikkerhed.
18. Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
19. Gravide eller ammende kvinder.
20. Deltagere, der modtager andre forsøgsbehandlingsmidler.