GM-CLAG nella leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con mutazione FLT3

Criterio di inclusione:

1. AML confermata, morfologicamente documentata in prima o successiva recidiva o fallimento dell'induzione primaria. La diagnosi deve essere documentata entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

   1. L'AML recidivante è definita come la ricomparsa di blasti leucemici nel midollo osseo, nel sangue periferico o in qualsiasi sito extramidollare dopo il raggiungimento di una CR/CRi, rilevata mediante morfologia, citometria a flusso o immunoistochimica.
   2. Il fallimento dell'induzione primaria è definito come il mancato raggiungimento di una CR o di una CRi dopo due cicli di chemioterapia di induzione somministrati a scelta del medico o secondo le linee guida dell'istituto.
   3. I pazienti con precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche possono partecipare, così come i precedenti HCT autologhi.
2. Evidenza di mutazioni FLT3-ITD o FLT3-TKD rilevate mediante reazione a catena della polimerasi e/o sequenziamento di nuova generazione mediante campioni di sangue periferico e/o midollo osseo ottenuti al momento della recidiva. La positività FLT3 deve essere documentata prima dell'arruolamento.
3. Le terapie precedenti consentite includono: Terapia AML di prima linea tra cui citarabina, antracicline, gemtuzumab ozogamicina, precedenti agenti ipoemetilanti con o senza venetoclax e/o inibitori FLT3.
4. È consentita la precedente partecipazione alla sperimentazione clinica con un periodo di sospensione del farmaco sperimentale di almeno 4 settimane.
5. È consentito un precedente trattamento con l'inibitore FLT3 gilteritinib (deve essere trascorso almeno 12 mesi dal momento dello screening di idoneità).
6. Età ≥18 anni.
7. Performance status ECOG pari a 0 o 1; Karnofsky 70% o superiore (APPENDICE A).

8. Probabilità di mortalità correlata al trattamento (TRM) <13,1% calcolata in base a performance status, età, conta piastrinica, albumina, LMA secondaria vs primaria, conta leucocitaria, creatinina e percentuale di blasti di sangue periferico.50

   UN. Questo punteggio corrisponde a una probabilità ≤13,1% di mortalità a 4 settimane. Anche se questo punteggio è stato convalidato per l'AML di nuova diagnosi, è stato precedentemente utilizzato nel contesto recidivato/refrattario.30,51,52 (vedi APPENDICE B). Un calcolatore online è disponibile all'indirizzo: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

   1. Clearance della creatinina (CrCl) >60 mL/min misurata con la formula di Cockcroft-Gault (APPENDICE C).
   2. Frazione di eiezione (EF) ≥ 50% come documentato da un ecocardiogramma o imaging del pool di sangue cardiaco con più gated (MUGA) se il risultato dell'ecocardiogramma è giudicato inaffidabile dal cardiologo che esegue.
   3. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, a meno che non sia dovuta a Gilbert, emolisi o infiltrazione leucemica, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN, a meno che non sia causata da infiltrazione leucemica.

10. Le partecipanti donne devono essere:

    UN. Di potenziale non fertile i. stato postmenopausale prima dello screening di idoneità (definito come almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea), o ii. sottoposti a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale).

    B. Di potenziale fertile. Queste donne devono accettare quanto segue: i. Test di gravidanza su siero/urina negativo allo screening di idoneità. ii. Astenersi dalla gravidanza durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

    iii. Se eterosessuale attivo, accetta di utilizzare costantemente una contraccezione altamente efficace secondo gli standard accettati a livello locale oltre a un metodo di barriera a partire dallo screening di idoneità e per tutto il periodo di studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

11. Le partecipanti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno o donare ovuli per tutto il periodo di trattamento del farmaco in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

12. I pazienti di sesso maschile devono accettare di:

    1. Evitare di mettere incinta una partner femminile, durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
    2. Evitare di donare sperma durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
    3. Utilizzare costantemente una contraccezione altamente efficace in aggiunta a un metodo di barriera (anche se sterilizzato chirurgicamente) insieme ai loro partner che sono donne in età fertile, per tutto il periodo di trattamento del farmaco in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Storia di precedente trattamento con gilteritinib negli ultimi 12 mesi.
2. Trattamento con analoghi della purina (cladribina e fludarabina) come parte della loro ultima linea di terapia.
3. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a gilteritinib o altri agenti utilizzati in questo studio (CLAG-M).
4. Diagnosi di leucemia promielocitica acuta, AML positiva per BCR/ABL1 o leucemia mieloide cronica in crisi blastica.
5. Incapacità di deglutire farmaci orali o malattie gastrointestinali che limitano l'assorbimento di agenti orali.
6. I pazienti con una storia di allo-SCT non dovrebbero avere GVHD cronica attiva o acuta che richieda immunosoppressione sistemica; è consentito il trattamento topico della GVHD.

7. Il partecipante ha un'infezione incontrollata. Se è presente un'infezione batterica o virale, il partecipante deve ricevere terapia definitiva e non ha segni di progressione dell'infezione per 72 ore prima della registrazione. Se è presente un'infezione fungina, il partecipante deve ricevere una terapia antifungina sistemica definitiva e non avere segni di progressione dell'infezione per 1 settimana prima della registrazione.

   1. L'infezione progressiva è definita come instabilità emodinamica attribuibile a sepsi o nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o risultati radiografici attribuibili all'infezione.
   2. La febbre persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come un'infezione in progressione.
8. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) come evidenziato dall'antigene di superficie dell'epatite B positivo e/o dal test di amplificazione dell'acido nucleico (NAAT). I pazienti con precedente storia di infezione da HBV eliminata (antigene di superficie dell'epatite B negativo, anticorpo di superficie dell'epatite B positivo e anticorpi IgG core dell'epatite B positivi) potrebbero essere autorizzati a partecipare previa consultazione con un epatologo, nel qual caso verrà monitorata la carica virale dell'epatite B mediante qPCR secondo le linee guida istituzionali. In questo caso, potrebbe essere giustificata una concomitante terapia antivirale soppressiva contro l'HBV.
9. Infezione da HIV incontrollata. Sono ammessi i pazienti che hanno un'infezione controllata in terapia antiretrovirale, definita come HIV RNA al di sotto del livello di rilevamento per il dosaggio standard dell'istituto.
10. Anamnesi di insufficienza cardiaca, miocardite o cardiomiopatia che richieda una terapia diretta per l'insufficienza cardiaca.
11. Il partecipante ha la sindrome del QT lungo allo screening.
12. Il partecipante ha un intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) > 450 msec (media di determinazioni in triplicato). L'intervallo QTc prolungato associato a blocco di branca o pacemaker è consentito previa approvazione scritta del Principal Investigator (PI).
13. Leucemia del SNC non trattata. La valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) o la risonanza magnetica cerebrale durante lo screening è richiesta solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC da parte della leucemia durante lo screening. I pazienti che in precedenza avevano una leucemia del sistema nervoso centrale che si è risolta con la terapia devono essere sottoposti a campionamento del liquido cerebrospinale +/- risonanza magnetica cerebrale entro 2 settimane prima dell'arruolamento per escludere la recidiva del sistema nervoso centrale.
14. Storia di condizioni autoimmuni che richiedono una terapia immunosoppressiva attiva.
15. Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia scompensata sintomatica; angina pectoris instabile; aritmia cardiaca o qualsiasi condizione polmonare acuta che richieda la necessità di ossigeno supplementare.
16. Il partecipante sta ricevendo farmaci concomitanti che sono forti induttori del CYP3A ad eccezione dei farmaci considerati essenziali per la cura del paziente.
17. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente.
18. Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
19. Donne in gravidanza o in allattamento.
20. - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti terapeutici sperimentali.