GM-CLAG dans la LAM récidivante/réfractaire avec mutation FLT3

Critère d'intégration:

1. LAM confirmée et morphologiquement documentée lors d'une première rechute ou d'une rechute ultérieure ou d'un échec d'induction primaire. Le diagnostic doit être documenté dans les 28 jours précédant l'inscription.

   1. La LAM récidivante est définie comme la réapparition de blastes leucémiques dans la moelle osseuse, le sang périphérique ou tout site extramédullaire après l'obtention d'une CR/CRi, détectée par morphologie, cytométrie en flux ou immunohistochimie.
   2. L'échec de l'induction primaire est défini comme l'incapacité à obtenir une RC ou une RCi après deux cycles de chimiothérapie d'induction administrés selon le choix du médecin ou les directives de l'établissement.
   3. Les patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques sont autorisés à participer, tout comme les patients ayant déjà subi une HCT autologue.
2. Preuve de mutations FLT3-ITD ou FLT3-TKD détectées par réaction en chaîne par polymérase et/ou séquençage de nouvelle génération par des échantillons de sang périphérique et/ou de moelle osseuse obtenus au moment de la rechute. La positivité FLT3 doit être documentée avant l'inscription.
3. Les traitements antérieurs admissibles comprennent : le traitement de première intention de la LMA, y compris la cytarabine, les anthracyclines, le gemtuzumab ozogamicine, les agents hypoéméthylants antérieurs avec ou sans vénétoclax et/ou les inhibiteurs de FLT3.
4. La participation antérieure à un essai clinique est autorisée avec une période de sevrage du médicament expérimental d'au moins 4 semaines.
5. Un traitement antérieur avec le giltéritinib, un inhibiteur de FLT3, est autorisé (il doit être de 12 mois ou plus à compter de la date de sélection de l'éligibilité).
6. Âge ≥18 ans.
7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 ; Karnofsky 70 % ou plus (ANNEXE A).

8. Probabilité de mortalité liée au traitement (TRM) < 13,1 %, calculée en fonction de l'indice de performance, de l'âge, de la numération plaquettaire, de l'albumine, de la LAM secondaire par rapport à la LAM primaire, de la numération leucocytaire, de la créatinine et du pourcentage de blastes sanguins périphériques.50

   un. Ce score correspond à une probabilité ≤ 13,1 % de mortalité à 4 semaines. Bien que ce score ait été validé pour la LAM nouvellement diagnostiquée, il était auparavant utilisé dans le contexte de rechute/réfractaire.30,51,52 (voir ANNEXE B). Un calculateur en ligne est disponible sur : https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

   1. Clairance de la créatinine (CrCl) > 60 ml/min, mesurée par la formule de Cockcroft-Gault (ANNEXE C).
   2. Fraction d'éjection (FE) ≥ 50 %, documentée par un échocardiogramme ou une imagerie multiple du pool sanguin cardiaque (MUGA) si le résultat de l'échocardiogramme est jugé non fiable par le cardiologue effectuant la prestation.
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf si elle est due à la maladie de Gilbert, à une hémolyse ou à une infiltration leucémique, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN, sauf si causée par une infiltration leucémique.

10. Les participantes doivent être soit :

    un. De potentiel de non procréation i. statut postménopausique avant le dépistage d'éligibilité (défini comme au moins 12 mois consécutifs d'aménorrhée), ou ii. subi une stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale).

    b. De potentiel de procréation. Ces femmes doivent accepter toutes les conditions suivantes : i. Test de grossesse sérum/urine négatif lors de la sélection d'éligibilité. ii. S'abstenir de grossesse pendant l'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

    iii. Si hétérosexuellement actif, acceptez d'utiliser systématiquement une contraception hautement efficace selon les normes acceptées localement en plus d'une méthode de barrière à partir du dépistage d'éligibilité et tout au long de la période d'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

11. Les participantes doivent accepter de ne pas allaiter ni donner d'ovules pendant toute la période de traitement médicamenteux à l'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

12. Les patients masculins doivent accepter :

    1. Éviter de féconder une partenaire féminine pendant l'étude et pendant 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
    2. Évitez de donner du sperme pendant l'étude et pendant 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
    3. Utiliser systématiquement une contraception hautement efficace en plus d'une méthode de barrière (même si elle est stérilisée chirurgicalement) avec leurs partenaires qui sont des femmes en âge de procréer, tout au long de la période de traitement du médicament à l'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de traitement antérieur par le giltéritinib au cours des 12 derniers mois.
2. Traitement par analogue purique (cladribine et fludarabine) dans le cadre de leur dernière ligne de traitement.
3. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au giltéritinib ou à d'autres agents utilisés dans cette étude (CLAG-M).
4. Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire, de LAM BCR/ABL1 positive ou de leucémie myéloïde chronique en crise blastique.
5. Incapacité à avaler des médicaments oraux ou maladie gastro-intestinale limitant l'absorption des agents oraux.
6. Les patients ayant des antécédents d'allo-SCT ne doivent pas avoir de GVHD chronique active ou aiguë nécessitant une immunosuppression systémique ; le traitement topique de la GVHD est autorisé.

7. Le participant a une infection non contrôlée. Si une infection bactérienne ou virale est présente, le participant doit recevoir un traitement définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 72 heures avant l'inscription. Si une infection fongique est présente, le participant doit recevoir un traitement antifongique systémique définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 1 semaine avant l'inscription.

   1. L'infection progressive est définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à une septicémie ou à de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à l'infection.
   2. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection en progression.
8. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) mise en évidence par un antigène de surface de l'hépatite B positif et/ou un test d'amplification des acides nucléiques (TAAN). Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB éliminée (antigène de surface de l'hépatite B négatif, anticorps de surface de l'hépatite B positif et anticorps IgG de base de l'hépatite B positif) pourraient être autorisés à participer après consultation avec un hépatologue, auquel cas la charge virale de l'hépatite B sera surveillée par qPCR selon les directives institutionnelles. Dans ce cas, une thérapie antivirale suppressive concomitante contre le VHB pourrait être justifiée.
9. Infection à VIH non maîtrisée. Les patients dont l'infection est contrôlée sous traitement antirétroviral sont autorisés, définis comme l'ARN du VIH en dessous du niveau de détection pour le test standard de l'institution.
10. Antécédents d'insuffisance cardiaque, de myocardite ou de cardiomyopathie nécessitant un traitement dirigé contre l'insuffisance cardiaque.
11. Le participant a un syndrome du QT long lors du dépistage.
12. Le participant a un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF)> 450 msec (moyenne des déterminations en triple). Un intervalle QTc prolongé associé à un bloc de branche ou à un stimulateur cardiaque est autorisé avec l'approbation écrite de l'investigateur principal (IP).
13. Leucémie du SNC non traitée. L'évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou l'IRM cérébrale lors du dépistage ne sont nécessaires que s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du SNC par la leucémie lors du dépistage. Les patients qui ont déjà eu une leucémie du SNC résolue avec le traitement doivent subir un prélèvement de LCR +/- une IRM cérébrale dans les 2 semaines précédant l'inscription pour exclure une rechute du SNC.
14. Antécédents de maladies auto-immunes nécessitant un traitement immunosuppresseur actif.
15. Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive décompensée symptomatique ; angine de poitrine instable; arythmie cardiaque ou toute affection pulmonaire aiguë nécessitant un besoin d'oxygène supplémentaire.
16. Le participant reçoit des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs du CYP3A, à l'exception des médicaments considérés comme essentiels pour les soins du patient.
17. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient.
18. Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
19. Femmes enceintes ou allaitantes.
20. Participants qui reçoivent tout autre agent de traitement expérimental.