GM-CLAG v relabující/refrakterní FLT3-mutované AML

Kritéria pro zařazení:

1. Potvrzená, morfologicky dokumentovaná AML při prvním nebo následném relapsu nebo selhání primární indukce. Diagnóza by měla být zdokumentována do 28 dnů před zařazením.

   1. Relaps AML je definován jako znovuobjevení leukemických blastů v kostní dřeni, periferní krvi nebo jakémkoli extramedulárním místě po dosažení CR/CRi, detekované morfologií, průtokovou cytometrií nebo imunohistochemií.
   2. Primární selhání indukce je definováno jako selhání při dosažení CR nebo CRi po dvou cyklech indukční chemoterapie podaných podle volby lékaře nebo doporučení instituce.
   3. Pacienti s předchozí alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk se mohou zúčastnit, stejně jako předchozí autologní HCT.
2. Důkaz mutací FLT3-ITD nebo FLT3-TKD detekovaných polymerázovou řetězovou reakcí a/nebo sekvenováním nové generace vzorky periferní krve a/nebo kostní dřeně získanými v době relapsu. Pozitivita FLT3 by měla být zdokumentována před zápisem.
3. Mezi povolené předchozí terapie patří: Terapie AML první linie včetně cytarabinu, antracyklinů, gemtuzumab ozogamicinu, předchozí hypoemethylační látky s nebo bez venetoklaxu a/nebo inhibitory FLT3.
4. Předchozí účast na klinickém hodnocení je povolena s vymývacím obdobím experimentálního léku alespoň 4 týdny.
5. Předchozí léčba inhibitorem FLT3 gilteritinibem je povolena (musí uplynout 12 měsíců nebo více od doby screeningu způsobilosti).
6. Věk ≥18 let.
7. stav výkonu ECOG 0 nebo 1; Karnofsky 70 % nebo vyšší (PŘÍLOHA A).

8. Pravděpodobnost mortality související s léčbou (TRM) <13,1 % vypočtená podle výkonnostního stavu, věku, počtu krevních destiček, albuminu, sekundární vs primární AML, počtu bílých krvinek, kreatininu a procenta blastů v periferní krvi.50

   A. Toto skóre odpovídá pravděpodobnosti ≤ 13,1 % 4týdenní mortality. Ačkoli toto skóre bylo validováno pro nově diagnostikovanou AML, dříve bylo používáno v relabujících/refrakterních podmínkách.30,51,52 (viz PŘÍLOHA B). Online kalkulačka je k dispozici na: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

   1. Clearance kreatininu (CrCl) >60 ml/min, měřeno Cockcroft-Gaultovým vzorcem (PŘÍLOHA C).
   2. Ejekční frakce (EF) ≥ 50 %, jak je dokumentováno echokardiogramem nebo vícenásobným zobrazením srdečního krevního poolu (MUGA), pokud provádějící kardiolog posoudí výsledek echokardiogramu za nespolehlivý.
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud není způsoben Gilbertovou, hemolýzou nebo leukemickou infiltrací, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN, pokud není způsobena leukemickou infiltrací.

10. Ženy musí být buď:

    A. Nedětský nosný potenciál i. postmenopauzální stav před screeningem způsobilosti (definovaný jako nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey), nebo ii. podstoupila úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii).

    b. O fertilním potenciálu. Tyto ženy musí souhlasit se všemi následujícími: i. Negativní těhotenský test v séru/moči při screeningu způsobilosti. ii. Zdržet se těhotenství během studie a 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.

    iii. Pokud jste heterosexuálně aktivní, souhlasíte s konzistentním používáním vysoce účinné antikoncepce podle místně uznávaných standardů navíc k bariérové ​​metodě počínaje screeningem způsobilosti a po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po konečném podání studijního léku.

11. Ženy účastnící se musí souhlasit s tím, že nebudou kojit nebo darovat vajíčka během období léčby studovaným lékem a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.

12. Mužští pacienti by měli souhlasit s:

    1. Vyhněte se oplodnění partnerky během studie a 180 dnů po posledním podání studovaného léku.
    2. Vyhněte se darování spermatu během studie a 180 dní po posledním podání studijního léku.
    3. Důsledně používat vysoce účinnou antikoncepci navíc k bariérové ​​metodě (i když je chirurgicky sterilizována) spolu se svými partnerkami, které jsou ženami ve fertilním věku, po celou dobu léčby studovaným lékem a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba gilteritinibem v průběhu posledních 12 měsíců v anamnéze.
2. Léčba analogy purinu (kladribin a fludarabin) jako součást jejich poslední linie terapie.
3. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako gilteritinib nebo jiná činidla použitá v této studii (CLAG-M).
4. Diagnóza akutní promyelocytární leukémie, BCR/ABL1-pozitivní AML nebo chronické myeloidní leukémie v blastické krizi.
5. Neschopnost polykat perorální léky nebo gastrointestinální onemocnění omezující absorpci perorálních látek.
6. Pacienti s anamnézou allo-SCT by neměli mít aktivní nebo akutní chronickou GVHD vyžadující systémovou imunosupresi; lokální léčba GVHD je povolena.

7. Účastník má nekontrolovanou infekci. Pokud je přítomna bakteriální nebo virová infekce, musí účastník podstoupit definitivní terapii a po dobu 72 hodin před registrací nemá žádné známky postupující infekce. Pokud je přítomna plísňová infekce, musí účastník dostávat definitivní systémovou antimykotickou terapii a 1 týden před registrací nesmí vykazovat žádné známky progrese infekce.

   1. Progredující infekce je definována jako hemodynamická nestabilita způsobená sepsí nebo novými symptomy, zhoršující se fyzické příznaky nebo rentgenové nálezy související s infekcí.
   2. Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce.
8. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) prokázaná pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B a/nebo amplifikačním testem nukleové kyseliny (NAAT). Pacientům s předchozí anamnézou vyléčené infekce HBV (negativní povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní povrchová protilátka proti hepatitidě B a pozitivní protilátka IgG jádra proti hepatitidě B) by mohla být účast povolena po konzultaci s hepatologem, v takovém případě bude sledována virová nálož Hep B pomocí qPCR podle institucionálních směrnic. V tomto případě může být oprávněná souběžná supresivní antivirová terapie proti HBV.
9. Nekontrolovaná infekce HIV. Pacienti, kteří mají kontrolovanou infekci na antiretrovirové terapii, jsou povoleni, definovaná jako HIV RNA pod úrovní detekce pro standardní test instituce.
10. Anamnéza srdečního selhání, myokarditidy nebo kardiomyopatie, která vyžaduje léčbu zaměřenou na srdeční selhání.
11. Účastník má při screeningu syndrom dlouhého QT.
12. Účastník má Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) > 450 ms (průměr trojitých stanovení). Prodloužený interval QTc spojený s blokádou raménka nebo kardiostimulací je povolen s písemným souhlasem hlavního zkoušejícího (PI).
13. Neléčená leukémie CNS. Vyhodnocení mozkomíšního moku (CSF) nebo MRI mozku během screeningu je nutné pouze v případě klinického podezření na postižení CNS leukémií během screeningu. Pacienti, kteří dříve měli leukémii CNS, která se léčbou upravila, by měli podstoupit odběr vzorků CSF +/- MRI mozku do 2 týdnů před zařazením, aby se vyloučila recidiva CNS.
14. Autoimunitní stavy vyžadující aktivní imunosupresivní léčbu v anamnéze.
15. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním včetně, ale bez omezení, symptomatického dekompenzovaného městnavého srdečního selhání; nestabilní angina pectoris; srdeční arytmie nebo jakýkoli akutní plicní stav vyžadující doplňkový kyslík.
16. Účastník současně užívá léky, které jsou silnými induktory CYP3A, kromě léků považovaných za nezbytné pro péči o pacienta.
17. Jakýkoli zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost pacienta.
18. Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
19. Těhotné nebo kojící ženy.
20. Účastníci, kteří dostávají jiné zkoumané léčebné prostředky.