末期腎疾患患者におけるブタ腎臓の異種移植

UAB で腎臓同種移植のリストに記載されている ESKD 患者 20 人が登録され、10 GE 豚ドナーから 1 つまたは 2 つの豚腎臓異種移植を受けます。調達時の豚の全体的なサイズによって異なります。

募集と異種移植は 5 年間にわたって行われます。 移植片の生存が1年を超える場合、患者は異種移植後1年間の追跡調査を受け、研究が延長されます。

参加者は、異種移植の前に組織適合性を判断するために、10 GE 豚との前向きなクロスマッチングを受けます。 ネガティブクロスマッチの実行後、ドナー豚の調達は、ドナー豚が維持されているUABキャンパス近くの指定された無菌施設の手術室で行われます。

ブタの腎臓は、無菌および低体温条件下で主要なUAB病院に輸送されます。 ブタの腎臓は、腹部内の標準的な外科的方法で研究対象に移植され、免疫抑制が投与されます。 利用される誘導免疫抑制レジメンは、ヒトからヒトへの同種移植で使用されるものを反映します。このレジメンは、現在の標準治療を表しています。 移植後、腎臓の健康状態を生化学的、組織学的、および放射線学的に評価します。 被験者は、潜在的な人獣共通感染症および血液ベースのキメリズム、ならびに血小板減少症または消耗性凝固障害の指標、抗ヒト白血球抗原抗体/アロ抗体感作の発生について監視されます。

フォローアップ段階

異種移植レシピエントは、腎臓の回復と潜在的な合併症の監視が行われるまで、研究チームと関係者による綿密な臨床監視の下で約1〜3週間病院に留まることが期待されています。

移植後の薬。 移植後の免疫抑制および維持療法は、腎臓同種移植で日常的に使用される従来の薬剤で構成されています。 同種移植における免疫抑制の実践はセンターごとに大きく異なる可能性がありますが、以下のアプローチでは、UAB の不適合腎移植プログラムで採用されている薬剤と用量を利用しています。 異種移植のための理想的な免疫抑制レジメンがまだ確立されていないため、研究者とチームは、クロスマッチの検出レベル以下の特異性が未知の種と抗体応答との間に有意な抗原変異が残っているという仮定に基づいて、不適合な腎臓同種移植で使用される戦略を採用しました。後の機能や移植片の寿命に影響を与える可能性があります。

維持免疫抑制は、以下のように投与されます。

注: 誘導免疫抑制は、異種移植時に行われ、ATG 1.5mg/kg、ソルメドロール 500mg、およびエクリズマブ 1200mg が含まれます。 ATGの残りの用量は、誘導を完了するために合計6mg/kgまで投与されます。 ATGの投与スケジュールは、同種移植で日常的に行われているように、溶血および/または血統枯渇の程度によって異なります。

タクロリムスを毎日分割用量で、ミコフェノール酸モフェチルの目標レベル 8～12 ng/mL にする (開始用量として 1000mg を 1 日 2 回、UAB 不適合腎同種移植プロトコルに従って必要に応じて漸減する) 毎日のプレドニゾン、導入から目標用量 10 まで漸減するmg/日。 エクリズマブ、2 週間ごとに 1200 mg 治験責任医師と研究チームは、移植片の補体介在損傷を回避または軽減するための維持剤としてエクリズマブを含めることを選択しました。 10-GE ブタは、補体生物学を調節するように設計された多数のヒト導入遺伝子を発現しますが、脳死のヒトレシピエントにおける TMA の発見 (*Porrett et al, AJT 2022) は、補体の追加の遮断が有益である可能性を示唆しています。 エクリズマブがカプセル化された細菌による感染のリスクを高めることを考えると、研究対象者は FDA REMS を完了し、それに応じてワクチン接種を受ける必要があります。 上記のように髄膜炎菌ワクチンを接種した個体に移植後 6 週間、シプロフロキサシン 500 mg を 1 日 2 回 (GFR に合わせて調整)。 被験者は、腱炎や腱断裂などのシプロフロキサシンの長期使用による副作用について監視され、カウンセリングを受けます。 エクリズマブを中止する場合 (移植片除去後など)、シプロフロキサシンは最後のエクリズマブ投与から 6 週間後に中止されます。

血栓症の予防: レシピエントは、臨床的に示されるように、ヘパリン注入を維持したり、アスピリンを投与したりできます。 DVT予防のために皮下ヘパリンを投与する。 早期の歩行が奨励されます。

抗菌予防: 手術創の予防は、手術室を出てから 24 時間以内に中止されます。 日和見感染症に対する予防は、移植後も継続されます。

PCP予防：スルファメトキサゾール（スルファアレルギーの場合はダプソン）。 これを12ヶ月続けます。

ウイルス/CMV/HSVの予防:

レシピエントが CMV 陽性の場合、CMV の再活性化を防ぐためのバルガンシクロビル。 これは腎臓に投与され、移植後6ヶ月間継続されます。

レシピエントが CMV 陰性の場合、HSV 予防のためにバラシロビルが選択され、移植後 6 か月間継続されます。

注: CMV+ ドナーから CMV- レシピエントへの移植は、ヒト同種移植でよく行われますが、DPF のブタドナーは CMV 陰性であるため、この試験の設定ではこの状況は発生しそうにありません。 ブタのドナーが CMV 陽性である場合、レシピエントの予防法はそれに応じて変更されます (つまり、バルガンシクロビルまたはガンシクロビルは、移植感染症の専門家と相談して提供されます)。

カンジダ予防（すなわち 口腔カンジダ症): ナイスタチン スウィッシュ/ツバメ

フォローアップの訪問と手順

周波数：

異種移植レシピエントは、研究への参加期間中、綿密に監視されます。 退院後、研究チームはこれらの患者を下の表に従って外来診療所で診察し、必要に応じて追加の診療所を訪れることを期待しています。 受信者は研究チームに 24 時間アクセスでき、治療を求めるために臨床的トリガー (すなわち、感染症の兆候と症状、心筋梗塞など) について広く教育されます。 各訪問は、投薬コンプライアンスの評価、バイタルサインの収集、病歴、システムのレビュー、および外科的創傷の検査を含む身体検査を含む、腎移植患者の日常的なケアで構成されます（移植後の最初の6〜8週間）

移植後の期間 クリニック受診スケジュール 0～1 か月 週 2 回 2～3 か月 週 3～6 か月 毎月 2 回 6～12 か月（または試験エンドポイント） 毎月

プロトコルの生検は、移植後 24 時間、3 か月、6 か月、および移植片の生存を仮定して 12 か月に行われます。 生検は、経皮的に行うか、開腹手術を必要とする場合があります。 経皮生検は、超音波ガイド下で行われます。 生検スケジュールは、理由により修正される場合があります。 生検は、定期的な病理学的分析（H&E、免疫蛍光顕微鏡法など）、および調査研究のために提出されます。 生検所見は、バンフ基準を使用して採点されます。

画像研究:

超音波: 腎臓の異種移植片の灌流を超音波で監視します。 移植片は、最初の 1 週間は毎日超音波で検査され、その後は受信者が入院している間毎週検査されます。 毎月の超音波検査は、最初の 1 年間 (または 1 年未満の場合は移植期間中) 外来で行われます。 日程は都合により変更になる場合があります。

核医学スキャン：腎臓灌流スキャンを毎月実施して、異種移植片の排泄と灌流に関する追加情報を取得します。

実験室評価:

以下の臨床検査のほとんどは、移植後最初の 2 週間は毎日実施され、その後、レシピエントの臨床的安定性を待って、毎週および/または毎月のスケジュールに徐々に移行します。 テストスケジュールは、原因によりエスカレーションされる場合があります。 検査は血液または尿のいずれかで実施され、ほとんどの場合非侵襲的または最小限の侵襲的 (瀉血など) です。 このテスト スケジュールは、移植レシピエントの定期的なモニタリングを大部分複製します。

差分を含む完全な血球計算 完全な代謝パネル (LFT を含む) 凝固パネル (PT/PTT/INR を含む) タクロリムス レベル ミコフェノール酸レベル 尿検査 尿培養 24 時間尿収集 (クレアチニン、タンパク質、アルブミン、尿素、ナトリウム、カリウム、タンパク質電気泳動および免疫固定など.) 術後 1、2、3 日は毎日 2 週間は毎週 初年度は毎月 ランダム尿タンパク質 ランダム尿クレアチニン ビタミン D 25 およびビタミン D 1,25 レベル インタクト PTH ヘモグロビン A1C 脂質プロファイル リンパ球プロファイリング (例: CD4、CD8、CD19、CD20) 注: 血液は、マルチパラメータ フローサイトメトリー、単一細胞 RNA シーケンスなどを使用して高次元の免疫プロファイリングを実行できる研究所でも分析されます。) 鉄、TIBC、フェリチン 血液のサンプルキメリズム研究 免疫学的モニタリング SLA との交差反応性によって引き起こされた可能性のある抗 HLA 抗体力価の変化を評価するための単一抗原ビーズ スクリーニング。

レトロスペクティブ クロスマッチ 病原体モニタリング CMV PCR は、移植の最初の年に毎月実施されます。 血清と尿は、BK ウイルスの再活性化について 1 年間毎月検査されます。 ドナー由来感染症のモニタリング