Schweinenieren-Xenotransplantation bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium

Zwanzig Patienten mit ESKD, die für eine Nieren-Allotransplantation bei UAB gelistet sind, werden aufgenommen, um entweder eine oder zwei Schweinenieren-Xenotransplantate von einem 10-GE-Schweinespender zu erhalten, abhängig von der Gesamtgröße des Schweins zum Zeitpunkt der Beschaffung.

Rekrutierung und Xenotransplantation erfolgen über einen Zeitraum von fünf Jahren. Die Patienten werden nach der Xenotransplantation ein Jahr lang nachbeobachtet, wobei die Studie verlängert wird, wenn das Transplantatüberleben ein Jahr überschreitet.

Die Teilnehmer werden einem prospektiven Crossmatching mit einem 10-GE-Schwein unterzogen, um die Histokompatibilität vor der Xenotransplantation zu bestimmen. Nach Durchführung eines negativen Kreuzmatches erfolgt die Beschaffung des Spenderschweins in einem Operationssaal in der ausgewiesenen pathogenfreien Einrichtung in der Nähe des UAB-Campus, wo die Spenderherde gehalten wird.

Schweinenieren werden unter sterilen und hypothermischen Bedingungen zum Hauptkrankenhaus der UAB transportiert. Die Schweineniere(n) wird (werden) dem Forschungssubjekt auf übliche chirurgische Weise innerhalb des Abdomens transplantiert und es wird eine Immunsuppression verabreicht. Das verwendete Induktions-Immunsuppressionsschema spiegelt dasjenige wider, das bei der Allotransplantation von Mensch zu Mensch verwendet wird; Dieses Regime entspricht dem aktuellen Behandlungsstandard. Nach der Transplantation wird die Nierengesundheit biochemisch, histologisch und radiologisch beurteilt. Die Probanden werden auf eine mögliche Übertragung zoonotischer Krankheiten und blutbasierten Chimärismus sowie auf Thrombozytopenie oder Anzeichen einer konsumtiven Koagulopathie und die Entwicklung einer Anti-Human-Leukozyten-Antigen-Antikörper-/Alloantikörper-Sensibilisierung überwacht.

NACHFOLGEPHASE

Von Xenotransplantatempfängern wird erwartet, dass sie unter strenger klinischer Überwachung durch das Studienteam und Mitarbeiter etwa 1-3 Wochen im Krankenhaus bleiben, bis sich die Nieren erholen und auf mögliche Komplikationen überwacht werden.

Medikamente nach der Transplantation. Das Immunsuppressions- und Erhaltungsregime nach der Transplantation besteht aus herkömmlichen Mitteln, die routinemäßig bei der Nieren-Allotransplantation verwendet werden. Obwohl die Immunsuppressionspraktiken bei der Allotransplantation von Zentrum zu Zentrum stark variieren können, verwendet der nachstehende Ansatz Wirkstoffe und Dosen, die vom UAB-Programm für inkompatible Nierentransplantationen verwendet werden. Da das ideale Immunsuppressionsschema für die Xenotransplantation noch nicht etabliert wurde, haben der Prüfarzt und sein Team Strategien angenommen, die bei inkompatibler Nieren-Allotransplantation verwendet werden, basierend auf der Annahme, dass eine signifikante antigene Variation zwischen den Arten und Antikörperantworten unbekannter Spezifität unterhalb der Nachweisgrenze der Kreuzprobe verbleibt kann die spätere Funktion oder die Langlebigkeit des Transplantats beeinträchtigen.

Die Erhaltungs-Immunsuppression wird wie folgt verabreicht:

Hinweis: Zum Zeitpunkt der Xenotransplantation wird eine Induktions-Immunsuppression verabreicht, die ATG 1,5 mg/kg, Solumedrol 500 mg und Eculizumab 1200 mg umfasst. Die verbleibenden ATG-Dosen werden bis zu einer Gesamtmenge von 6 mg/kg verabreicht, um die Induktion abzuschließen. Der ATG-Dosierungsplan variiert je nach Grad der Hämolyse und/oder Linienverarmung, wie es routinemäßig bei der Allotransplantation durchgeführt wird.

Tacrolimus in geteilten Dosen täglich bis zu einem Zielwert von 8-12 ng/ml Mycophenolatmofetil (1000 mg zweimal täglich als Anfangsdosis und ausschleichend nach Bedarf gemäß UAB-inkompatiblem Nieren-Allotransplantationsprotokoll) Täglich Prednison, ausschleichend von der Induktion bis zu einer Zieldosis von 10 Milligramm pro Tag. Eculizumab, 1200 mg alle zwei Wochen Der Prüfarzt und das Studienteam haben sich entschieden, Eculizumab als Erhaltungstherapie aufzunehmen, um eine Komplement-vermittelte Schädigung des Transplantats abzuwenden oder abzuschwächen. Obwohl das 10-GE-Schwein eine Reihe menschlicher Transgene exprimiert, die die Komplementbiologie regulieren sollen, legt der Fund von TMA beim hirntoten menschlichen Empfänger (*Porrett et al., AJT 2022) nahe, dass eine zusätzliche Blockade des Komplements vorteilhaft sein kann. Da Eculizumab das Risiko einer Infektion mit eingekapselten Bakterien erhöht, müssen die Versuchspersonen das FDA REMS absolvieren und entsprechend geimpft werden. Ciprofloxacin 500 mg zweimal täglich (angepasst an die GFR) für 6 Wochen nach der Transplantation bei Personen, die wie oben mit Meningokokken-Impfstoff geimpft wurden. Die Probanden werden überwacht und über Nebenwirkungen einer längeren Anwendung von Ciprofloxacin, wie z. B. Sehnenentzündung und Sehnenriss, beraten. Wenn Eculizumab abgesetzt wird (z. B. nach Entfernung eines Transplantats), wird Ciprofloxacin 6 Wochen nach der letzten Eculizumab-Dosis abgesetzt.

Thromboseprophylaxe: Die Empfänger können eine Heparin-Infusion erhalten und/oder Aspirin erhalten, wenn dies klinisch indiziert ist. Zur TVT-Prophylaxe wird subkutan Heparin verabreicht. Frühes Gehen wird gefördert.

Antimikrobielle Prophylaxe: Die chirurgische Wundprophylaxe wird innerhalb von 24 Stunden nach Verlassen des Operationssaals eingestellt. Die Prophylaxe gegen opportunistische Infektionen wird nach der Transplantation fortgesetzt.

Zur PCP-Prophylaxe: Sulfamethoxazol (oder Dapson bei Sulfa-Allergie). Dies wird für 12 Monate fortgesetzt.

Zur Virus-/CMV-/HSV-Prophylaxe:

Valganciclovir zur Verhinderung einer CMV-Reaktivierung, wenn der Empfänger CMV-positiv ist. Dies wird renal dosiert und für 6 Monate nach der Transplantation fortgesetzt.

Wenn der Empfänger CMV-negativ ist, wird Valacylovir für die HSV-Prophylaxe ausgewählt und für 6 Monate nach der Transplantation fortgesetzt.

Hinweis: Obwohl die Transplantation von CMV+-Spendern auf CMV-Empfänger häufig bei der menschlichen Allotransplantation vorkommt, ist es unwahrscheinlich, dass diese Situation im Rahmen dieser Studie auftritt, da Schweinespender in der DPF CMV-negativ sind. Sollte ein Schweinespender positiv auf CMV getestet werden, würde die Prophylaxe beim Empfänger entsprechend geändert (d. h. Valganciclovir oder Ganciclovir würden in Absprache mit Spezialisten für Transplantationsinfektionskrankheiten verabreicht).

Zur Candida-Prophylaxe (z. Mundsoor): Nystatin swish/schlucken

Folgebesuche und Verfahren

Frequenz:

Empfänger von Xenotransplantaten werden während der Dauer ihrer Teilnahme an der Studie engmaschig überwacht. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus rechnet das Studienteam damit, diese Patienten in der Ambulanz gemäß der nachstehenden Tabelle zu sehen, mit zusätzlichen Klinikbesuchen nach Bedarf. Die Empfänger haben rund um die Uhr Zugang zum Studienteam und werden umfassend über klinische Auslöser (d. h. Anzeichen und Symptome einer Infektion, Myokardinfarkt usw.) aufgeklärt, um sich behandeln zu lassen. Jeder Besuch besteht aus der routinemäßigen Versorgung von Nierentransplantationspatienten, einschließlich einer Beurteilung der Medikamenteneinhaltung, Erhebung von Vitalzeichen, Anamnese, Überprüfung der Systeme und körperlicher Untersuchung, einschließlich Untersuchung der Operationswunde (für die ersten 6-8 Wochen nach der Transplantation).

Zeitraum nach der Transplantation Zeitplan für Klinikbesuche 0-1 Monate Zweimal wöchentlich 2-3 Monate Wöchentlich 3-6 Monate Zweimal monatlich 6-12 Monate (oder Studienendpunkt) Monatlich

Protokollbiopsien erfolgen 24 Stunden nach der Transplantation, 3 Monate, 6 Monate und nach 12 Monaten unter der Annahme, dass das Transplantat überlebt. Biopsien können entweder perkutan durchgeführt werden oder erfordern einen offenen chirurgischen Zugang. Perkutane Biopsien werden unter Ultraschallkontrolle durchgeführt. Der Biopsieplan kann aus Anlass geändert werden. Biopsien werden für routinemäßige pathologische Analysen (H&E, Immunfluoreszenzmikroskopie usw.) sowie für Forschungsstudien eingereicht. Biopsiebefunde werden anhand der Banff-Kriterien bewertet.

Bildgebende Studien:

Ultraschall: Die Perfusion des Nieren-Xenotransplantats wird mit Ultraschall überwacht. Die Transplantate werden in der ersten Woche täglich und danach wöchentlich mit Ultraschall untersucht, während sich die Empfänger im Krankenhaus befinden. Monatliche Ultraschalluntersuchungen werden im ersten Jahr (oder für die Dauer der Transplantation, wenn sie weniger als ein Jahr beträgt) ambulant durchgeführt. Der Zeitplan kann aus wichtigem Grund geändert werden.

Nuklearmedizinisches Scannen: Nierenperfusionsscans werden monatlich durchgeführt, um zusätzliche Informationen über die Ausscheidung und Perfusion von Fremdtransplantaten zu erhalten.

Laborbewertungen:

Die meisten der nachstehenden Labortests werden in den ersten 2 Wochen nach der Transplantation täglich durchgeführt und dann schrittweise auf wöchentliche und/oder monatliche Pläne umgestellt, bis die klinische Stabilität des Empfängers gewährleistet ist. Der Testplan kann aus wichtigem Grund eskaliert werden. Die Tests werden entweder mit Blut oder Urin durchgeführt und sind weitgehend nicht-invasiv oder minimal-invasiv (z. B. Aderlass). Dieser Testplan wird weitgehend die routinemäßige Überwachung von Transplantatempfängern replizieren.

Vollständiges Blutbild mit Differential Vollständiges Stoffwechselpanel (einschließlich LFTs) Gerinnungspanel (einschließlich PT/PTT/INR) Tacrolimusspiegel Mycophenolatspiegel Urinanalyse Urinkultur 24-Stunden-Urinsammlung (Kreatinin, Protein, Albumin, Harnstoff, Natrium, Kalium, Protein Elektrophorese und Immunfixation etc .) Täglich am postoperativen Tag 1,2,3 Wöchentlich für zwei Wochen Monatlich für das erste Jahr Zufälliges Urinprotein Zufälliges Urinkreatinin Vit D 25- und Vit D 1,25-Spiegel Intaktes PTH Hämoglobin A1C Lipidprofil Lymphozytenprofilierung (z. CD4, CD8,CD19, CD20) Hinweis: Blut wird auch im Forschungslabor analysiert, wo mithilfe von Multiparameter-Durchflusszytometrie, Einzelzell-RNA-Sequenzierung usw. ein höherdimensionales Immunprofil erstellt werden kann.) Eisen-, TIBC-, Ferritinproben für Blut Chimärismus-Studien Immunologische Überwachung Einzel-Antigen-Bead-Screening zur Beurteilung von Änderungen der Anti-HLA-Antikörpertiter, die möglicherweise durch Kreuzreaktivität mit SLA hervorgerufen wurden.

Retrospektive Crossmatch-Erregerüberwachung Die CMV-PCR wird im ersten Transplantationsjahr monatlich durchgeführt. Serum und Urin werden ein Jahr lang monatlich auf BK-Virus-Reaktivierung getestet. Überwachung von Spenderinfektionen