Xénotransplantation rénale porcine chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale

Vingt patients atteints d'ESKD répertoriés pour une allotransplantation rénale à l'UAB seront inscrits pour recevoir une ou deux xénogreffes de rein porcin d'un donneur de porc 10-GE, en fonction de la taille globale du porc au moment de l'approvisionnement.

Le recrutement et la xénotransplantation se dérouleront sur une période de cinq ans. Les patients feront l'objet d'un suivi d'un an après la xénotransplantation avec prolongation de l'étude si la survie du greffon dépasse un an.

Les participants subiront un appariement prospectif avec un porc 10-GE pour déterminer l'histocompatibilité avant la xénotransplantation. Après la réalisation d'un crossmatch négatif, l'obtention du porc donneur aura lieu dans une salle d'opération de l'installation désignée exempte d'agents pathogènes près du campus de l'UAB où le troupeau donneur est maintenu.

Les reins de porc seront transportés dans des conditions stériles et hypothermiques vers l'hôpital principal de l'UAB. Le ou les reins porcins seront transplantés chez le sujet de recherche de manière chirurgicale standard dans l'abdomen et une immunosuppression sera administrée. Le régime d'immunosuppression d'induction utilisé reflétera celui utilisé dans l'allogreffe interhumaine ; ce schéma représente la norme de soins actuelle. Après la transplantation, la santé rénale sera évaluée biochimiquement, histologiquement et radiographiquement. Les sujets seront surveillés pour la transmission potentielle de maladies zoonotiques et le chimérisme sanguin ainsi que la thrombocytopénie ou les indicateurs de coagulopathie consommatrice, le développement d'une sensibilisation aux anticorps/allo-anticorps anti-antigène leucocytaire humain.

PHASE DE SUIVI

Les receveurs de xénogreffe devraient rester à l'hôpital sous surveillance clinique étroite par l'équipe de l'étude et les associés pendant environ 1 à 3 semaines, en attendant la récupération rénale et la surveillance des complications potentielles.

Médicaments post-transplantation. Le régime d'immunosuppression et d'entretien post-transplantation se compose d'agents conventionnels qui sont couramment utilisés dans l'allogreffe rénale. Bien que les pratiques d'immunosuppression en allotransplantation puissent varier considérablement d'un centre à l'autre, l'approche ci-dessous utilise des agents et des doses employés par le programme de transplantation rénale incompatible de l'UAB. Comme le schéma d'immunosuppression idéal pour la xénotransplantation n'a pas encore été établi, l'investigateur et l'équipe ont adopté des stratégies utilisées dans l'allogreffe rénale incompatible en se basant sur l'hypothèse qu'il reste une variation antigénique significative entre les espèces et des réponses d'anticorps de spécificité inconnue en dessous du niveau de détection du crossmatch peut avoir un impact sur la fonction ultérieure ou la longévité du greffon.

L'immunosuppression d'entretien sera administrée comme suit :

Remarque : L'immunosuppression d'induction sera administrée au moment de la xénotransplantation et comprendra de l'ATG 1,5 mg/kg, du solumédrol 500 mg et de l'éculizumab 1 200 mg. Les doses restantes d'ATG seront administrées à un total de 6 mg/kg pour compléter l'induction. Le schéma posologique de l'ATG variera en fonction du degré d'hémolyse et/ou de l'épuisement de la lignée, comme cela se fait couramment en allotransplantation.

Tacrolimus en doses fractionnées quotidiennes, jusqu'à un niveau cible de 8-12 ng/mL Mycophénolate mofétil (1000 mg deux fois par jour comme dose initiale et diminué selon les besoins selon le protocole d'allotransplantation rénale incompatible UAB) Prednisone quotidienne, diminuée de l'induction à une dose cible de 10 mg par jour. Eculizumab, 1200 mg toutes les deux semaines L'investigateur et l'équipe de l'étude ont choisi d'inclure l'eculizumab comme agent d'entretien pour éviter ou atténuer les lésions du greffon médiées par le complément. Bien que le porc 10-GE exprime un certain nombre de transgènes humains conçus pour réguler la biologie du complément, la découverte de TMA chez le receveur humain en état de mort cérébrale (*Porrett et al, AJT 2022) suggère qu'un blocage supplémentaire du complément peut être bénéfique. Étant donné que l'éculizumab augmente le risque d'infection par des bactéries encapsulées, les sujets de recherche devront remplir le REMS de la FDA et être vaccinés en conséquence. Ciprofloxacine 500 mg deux fois par jour (ajusté en fonction du DFG) pendant 6 semaines après la transplantation chez les personnes vaccinées avec le vaccin contre le méningocoque comme ci-dessus. Les sujets seront surveillés et conseillés sur les effets secondaires de l'utilisation prolongée de la ciprofloxacine, tels que la tendinite et la rupture du tendon. Lorsque l'eculizumab est arrêté (par exemple après le retrait du greffon), la ciprofloxacine sera arrêtée 6 semaines après la dernière dose d'eculizumab.

Prophylaxie de la thrombose : Les receveurs peuvent être maintenus sous perfusion d'héparine et/ou recevoir de l'aspirine selon les indications cliniques. L'héparine sous-cutanée sera administrée pour la prophylaxie de la TVP. La marche précoce sera encouragée.

Prophylaxie antimicrobienne : la prophylaxie chirurgicale des plaies sera interrompue dans les 24 heures suivant la sortie de la salle d'opération. La prophylaxie contre les infections opportunistes sera poursuivie après la greffe.

Pour la prophylaxie PCP : Sulfaméthoxazole (ou Dapsone si allergique aux sulfamides). Cela se poursuivra pendant 12 mois.

Pour la prophylaxie virale/CMV/HSV :

Valganciclovir pour prévenir la réactivation du CMV si le receveur est CMV positif. Cela sera administré par voie rénale et poursuivi pendant 6 mois après la greffe.

Si le receveur est négatif pour le CMV, le valacylvir sera sélectionné pour la prophylaxie contre le VHS et poursuivi pendant 6 mois après la greffe.

Remarque : Bien que la transplantation de donneurs CMV+ à des receveurs CMV- se produise souvent dans l'allogreffe humaine, il est peu probable que cette situation se produise dans le cadre de cet essai car les donneurs porcins dans le DPF sont CMV négatifs. Si un donneur porcin testait positif pour le CMV, la prophylaxie chez le receveur serait modifiée en conséquence (c'est-à-dire que le valganciclovir ou le ganciclovir serait fourni en consultation avec des spécialistes des maladies infectieuses de transplantation)

Pour la prophylaxie candidale (c.-à-d. muguet oral) : bruissement/déglutition à la nystatine

Visites de suivi et procédures

Fréquence:

Les receveurs de xénogreffe seront suivis de près pendant toute la durée de leur participation à l'étude. Après la sortie de l'hôpital, l'équipe de l'étude prévoit de voir ces patients à la clinique externe selon le tableau ci-dessous, avec des visites supplémentaires à la clinique si nécessaire. Les bénéficiaires auront accès 24h/24 à l'équipe de l'étude et seront largement informés sur les déclencheurs cliniques (c'est-à-dire les signes et symptômes d'infection, l'infarctus du myocarde, etc.) pour demander des soins. Chaque visite comprendra des soins de routine pour les patients transplantés rénaux, y compris une évaluation de l'observance du traitement, la collecte des signes vitaux, l'anamnèse, un examen des systèmes et un examen physique, y compris l'examen de la plaie chirurgicale (pendant les 6 à 8 premières semaines après la transplantation

Période post-transplantation Calendrier des visites à la clinique 0-1 mois Deux fois par semaine 2-3 mois Hebdomadaire 3-6 mois Deux fois par mois 6-12 mois (ou point final de l'étude) Mensuel

Les biopsies du protocole auront lieu 24h après la greffe, 3 mois, 6 mois et 12 mois en supposant la survie du greffon. Les biopsies peuvent être réalisées par voie percutanée ou peuvent nécessiter une approche chirurgicale ouverte. Des biopsies percutanées seront réalisées sous contrôle échographique. Le calendrier des biopsies peut être modifié pour un motif valable. Les biopsies seront soumises à des analyses pathologiques de routine (H&E, microscopie par immunofluorescence, etc.), ainsi qu'à des études de recherche. Les résultats de la biopsie seront notés selon les critères de Banff.

Études d'imagerie :

Échographie : La perfusion de xénogreffe rénale sera surveillée par échographie. Les greffes seront étudiées par échographie quotidiennement pendant la première semaine, puis chaque semaine par la suite pendant que les receveurs sont à l'hôpital. Des échographies mensuelles seront réalisées en ambulatoire la première année (ou pendant toute la durée de la greffe si inférieure à un an). L'horaire peut être modifié pour cause.

Scanner de médecine nucléaire : des scanners de perfusion rénale seront effectués mensuellement pour acquérir des informations supplémentaires sur l'excrétion et la perfusion des xénogreffes.

Évaluations de laboratoire :

La plupart des tests de laboratoire ci-dessous seront effectués quotidiennement pendant les 2 premières semaines après la transplantation, puis passeront progressivement à des programmes hebdomadaires et/ou mensuels en attendant la stabilité clinique du receveur. Le calendrier des tests peut être augmenté pour un motif valable. Les tests seront effectués sur du sang ou de l'urine et sont en grande partie non invasifs ou peu invasifs (comme la phlébotomie). Ce programme de test reproduira en grande partie le suivi de routine des receveurs de greffe.

Numération sanguine complète avec différentiel Panel métabolique complet (y compris LFT) Panel de coagulation (y compris PT/PTT/INR) Niveau de tacrolimus Niveau de mycophénolate Analyse d'urine Culture d'urine Collecte d'urine sur 24 h (créatinine, protéines, albumine, urée, sodium, potassium, électrophorèse des protéines et immunofixation, etc. .) Quotidiennement le jour postopératoire 1,2,3 Hebdomadairement pendant deux semaines Mensuellement la première année Protéines urinaires aléatoires Créatinine urinaire aléatoire Taux de Vit D 25 et Vit D 1,25 PTH intacte Hémoglobine A1C CD4, CD8, CD19, CD20) Remarque : le sang sera également analysé dans le laboratoire de recherche où un profil immunitaire dimensionnel plus élevé peut être effectué à l'aide de la cytométrie en flux multiparamètre, du séquençage d'ARN unicellulaire, etc.) Fer, TIBC, ferritine Échantillons de sang études de chimérisme Surveillance immunologique Dépistage de billes d'antigène unique pour évaluer les changements dans les titres d'anticorps anti-HLA qui peuvent avoir été provoqués par une réactivité croisée avec le SLA.

Compatibilité croisée rétrospective Surveillance des agents pathogènes La PCR du CMV sera effectuée mensuellement pendant la première année de transplantation. Le sérum et l'urine seront testés mensuellement pour la réactivation du virus BK pendant un an. Surveillance de l'infection dérivée du donneur