Ксенотрансплантация почки свиньи у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности

Двадцать пациентов с ESKD, внесенных в список для аллотрансплантации почки в UAB, будут зарегистрированы для получения одной или двух ксенотрансплантатов свиной почки от донора свиньи 10-GE, в зависимости от общего размера свиньи на момент закупки.

Вербовка и ксенотрансплантация будут происходить в течение пяти лет. Пациенты будут подвергаться последующему наблюдению в течение одного года после ксенотрансплантации с продлением исследования, если выживаемость трансплантата превышает один год.

Перед ксенотрансплантацией участники пройдут проспективное перекрестное скрещивание со свиньей 10-GE для определения гистосовместимости. После проведения отрицательной перекрестной совместимости получение донорской свиньи будет происходить в хирургическом отделении в специально отведенном учреждении, свободном от патогенов, недалеко от кампуса UAB, где содержится донорское стадо.

Свиные почки будут транспортироваться в стерильных и гипотермических условиях в главный госпиталь UAB. Свиная почка (почки) будет трансплантирована субъекту исследования стандартным хирургическим способом в брюшную полость, и будет введена иммуносупрессия. Используемый режим индукционной иммуносупрессии будет отражать режим, используемый при аллотрансплантации от человека к человеку; этот режим представляет собой текущий стандарт лечения. После трансплантации здоровье почек будет оцениваться биохимически, гистологически и рентгенологически. Субъектов будут контролировать на предмет потенциальной передачи зоонозных заболеваний и химеризма крови, а также тромбоцитопении или признаков коагулопатии потребления, развития сенсибилизации антител против человеческого лейкоцитарного антигена/аллоантител.

ПОСЛЕДУЮЩИЙ ЭТАП

Ожидается, что реципиенты ксенотрансплантата останутся в больнице под тщательным клиническим наблюдением исследовательской группы и ее сотрудников в течение примерно 1-3 недель в ожидании восстановления почек и наблюдения за потенциальными осложнениями.

Посттрансплантационные препараты. Посттрансплантационный режим иммуносупрессии и поддерживающей терапии состоит из обычных препаратов, которые обычно используются при аллотрансплантации почки. Хотя методы иммуносупрессии при аллотрансплантации могут широко варьироваться от центра к центру, в приведенном ниже подходе используются агенты и дозы, применяемые в программе трансплантации несовместимых почек UAB. Поскольку идеальный режим иммуносупрессии для ксенотрансплантации еще не установлен, исследователь и его команда приняли стратегии, используемые при аллотрансплантации несовместимой почки, основываясь на предположении, что между видами сохраняется значительная антигенная вариация и ответы антител неизвестной специфичности ниже уровня обнаружения перекрестной совместимости. может повлиять на более позднюю функцию или долговечность трансплантата.

Поддерживающая иммуносупрессия будет проводиться следующим образом:

Примечание. Индукционная иммуносупрессия будет проводиться во время ксенотрансплантации и будет включать АТГ 1,5 мг/кг, солумедрол 500 мг и экулизумаб 1200 мг. Остальные дозы АТГ будут введены в сумме 6 мг/кг для завершения индукции. Схема дозирования АТГ будет варьироваться в зависимости от степени гемолиза и/или истощения линии, как это обычно делается при аллотрансплантации.

Такролимус в разделенных дозах ежедневно до целевого уровня 8-12 нг/мл микофенолята мофетила (1000 мг два раза в день в качестве начальной дозы с постепенным снижением по мере необходимости в соответствии с протоколом аллотрансплантации несовместимой почки UAB). мг в сутки. Экулизумаб, 1200 мг каждые две недели Исследователи и исследовательская группа решили включить экулизумаб в качестве поддерживающего агента для предотвращения или ослабления комплемент-опосредованного повреждения трансплантата. Хотя свинья с 10-ГЭ экспрессирует ряд трансгенов человека, предназначенных для регуляции биологии комплемента, обнаружение ТМА у человека-реципиента с мертвым мозгом (*Porrett et al, AJT 2022) предполагает, что дополнительная блокада комплемента может быть полезной. Учитывая, что экулизумаб увеличивает риск заражения инкапсулированными бактериями, испытуемые должны будут заполнить REMS FDA и пройти соответствующую вакцинацию. Ципрофлоксацин 500 мг два раза в день (с поправкой на СКФ) в течение 6 недель после трансплантации у лиц, вакцинированных менингококковой вакциной, как указано выше. Субъектов будут наблюдать и консультировать по поводу побочных эффектов длительного применения ципрофлоксацина, таких как тендинит и разрыв сухожилия. При прекращении приема экулизумаба (например, после удаления трансплантата) прием ципрофлоксацина прекращают через 6 недель после введения последней дозы экулизумаба.

Профилактика тромбоза: реципиенты могут получать инфузию гепарина и/или аспирин по клиническим показаниям. Для профилактики ТГВ будет вводиться подкожно гепарин. Раннее передвижение будет поощряться.

Антимикробная профилактика: Хирургическая профилактика ран прекращается в течение 24 часов после выхода из операционной. После трансплантации будет продолжена профилактика оппортунистических инфекций.

Для профилактики пневмоцистной пневмонии: сульфаметоксазол (или дапсон, если аллергия на сульфаниламид). Это будет продолжаться в течение 12 месяцев.

Для профилактики вирусов/ЦМВ/ВПГ:

Валганцикловир для предотвращения реактивации ЦМВ, если реципиент положительный на ЦМВ. Это будет дозировано почечно и будет продолжаться в течение 6 месяцев после трансплантации.

Если реципиент является ЦМВ-отрицательным, валациловир будет выбран для профилактики ВПГ и продолжен в течение 6 месяцев после трансплантации.

Примечание. Хотя трансплантация доноров CMV+ реципиентам CMV- часто происходит при аллотрансплантации человека, такая ситуация маловероятна в условиях данного исследования, поскольку доноры-свиньи в DPF являются CMV-отрицательными. Если тест донора-свиньи даст положительный результат на ЦМВ, профилактика у реципиента будет соответствующим образом изменена (т. е. валганцикловир или ганцикловир будет предоставлен после консультации со специалистами по инфекционным заболеваниям трансплантологии)

Для профилактики кандидоза (т.е. молочница полости рта): нистатин полоскать/глотать

Последующие визиты и процедуры

Частота:

Реципиенты ксенотрансплантата будут находиться под пристальным наблюдением на протяжении всего периода их участия в исследовании. После выписки из больницы исследовательская группа ожидает приема этих пациентов в амбулаторной клинике в соответствии с таблицей ниже с дополнительными визитами в клинику по мере необходимости. Реципиенты будут иметь круглосуточный доступ к исследовательской группе и будут подробно информированы о клинических триггерах (например, признаках и симптомах инфекции, инфаркте миокарда и т. д.) для обращения за медицинской помощью. Каждое посещение будет состоять из обычного ухода за пациентами с трансплантацией почки, включая оценку соблюдения режима лечения, сбор основных показателей жизнедеятельности, анамнез, обзор систем и физикальное обследование, включая осмотр операционной раны (в течение первых 6-8 недель после трансплантации).

Период времени после трансплантации График визитов в клинику 0–1 месяц Дважды в неделю 2–3 месяца Еженедельно 3–6 месяцев Два раза в месяц 6–12 месяцев (или конечная точка исследования) Ежемесячно

Протокольные биопсии будут проводиться через 24 часа после трансплантации, через 3 месяца, 6 месяцев и через 12 месяцев при условии выживания трансплантата. Биопсия может быть выполнена либо чрескожно, либо может потребоваться открытый хирургический доступ. Чрескожная биопсия будет проводиться под ультразвуковым контролем. График биопсии может быть изменен по причине. Биопсии будут представлены для рутинного патологического анализа (H&E, иммунофлуоресцентная микроскопия и т. д.), а также для научных исследований. Результаты биопсии будут оцениваться с использованием критериев Банфа.

Визуальные исследования:

Ультразвук: Перфузия ксенотрансплантата почки будет контролироваться с помощью ультразвука. Трансплантаты будут изучаться с помощью ультразвука ежедневно в течение первой недели, а затем еженедельно, пока реципиенты находятся в больнице. Ежемесячные ультразвуковые исследования будут проводиться в амбулаторных условиях в течение первого года (или в течение всего срока трансплантата, если менее одного года). Расписание может быть изменено по уважительной причине.

Сканирование ядерной медицины: сканирование перфузии почек будет проводиться ежемесячно для получения дополнительной информации об экскреции ксенотрансплантата и перфузии.

Лабораторные оценки:

Большинство лабораторных тестов, указанных ниже, будут выполняться ежедневно в течение первых 2 недель после трансплантации, а затем постепенно переходят на еженедельные и/или ежемесячные графики в ожидании клинической стабильности реципиента. График тестирования может быть увеличен по причине. Тесты будут проводиться либо на крови, либо на моче и в основном неинвазивны или минимально инвазивны (например, флеботомия). Этот график тестирования будет в значительной степени повторять рутинный мониторинг реципиентов трансплантата.

Общий анализ крови с дифференциалом Полная метаболическая панель (включая LFT) Панель коагуляции (включая PT/PTT/INR) Уровень такролимуса Уровень микофенолата Анализ мочи Посев мочи Сбор мочи за 24 часа (креатинин, белок, альбумин, мочевина, натрий, калий, белок Электрофорез и иммунофиксация и т. д.) .) Ежедневно в день после операции 1,2,3 Еженедельно в течение двух недель Ежемесячно в течение первого года Случайный анализ белка мочи Случайный анализ уровня креатинина мочи Уровень витамина D 25 и витамина D 1,25 Интактный ПТГ Гемоглобин A1C Липидный профиль Профилирование лимфоцитов (например, CD4, CD8,CD19, CD20) Примечание: кровь также будет анализироваться в исследовательской лаборатории, где может быть выполнено многомерное иммунное профилирование с использованием многопараметрической проточной цитометрии, секвенирования одноклеточной РНК и т. д.) Железо, TIBC, ферритин Образцы крови исследования химеризма. Иммунологический мониторинг. Скрининг отдельных гранул антигена для оценки изменений в титрах анти-HLA-антител, которые могли быть спровоцированы перекрестной реактивностью с SLA.

Ретроспективный мониторинг возбудителя на перекрестную совместимость ПЦР ЦМВ будет проводиться ежемесячно в течение первого года трансплантации. Сыворотка и моча будут проверяться ежемесячно на реактивацию вируса BK в течение одного года. Мониторинг донорской инфекции