Xenotransplantatie van varkensnieren bij patiënten met nierziekte in het eindstadium

Twintig patiënten met ESKD die zijn opgenomen voor allotransplantatie van nieren bij UAB zullen worden ingeschreven om één of twee xenotransplantaties van varkensnieren te ontvangen van een 10-GE varkensdonor, afhankelijk van de totale grootte van het varken op het moment van aanschaf.

Werving en xenotransplantatie zullen plaatsvinden over een periode van vijf jaar. Patiënten zullen een jaar na de xenotransplantatie worden gevolgd, met studieverlenging als de overleving van het transplantaat langer is dan een jaar.

Deelnemers ondergaan een prospectieve kruisproef met een 10-GE-varken om histocompatibiliteit voorafgaand aan xenotransplantatie te bepalen. Na het uitvoeren van een negatieve kruisproef, zal de aanschaf van het donorvarken plaatsvinden in een operatiekamer in de aangewezen pathogeenvrije faciliteit in de buurt van de UAB-campus waar de donorkudde wordt onderhouden.

Varkensnier(en) zullen onder steriele en onderkoelde omstandigheden naar het hoofdziekenhuis van de UAB worden vervoerd. De nier(en) van het varken wordt (worden) op standaard chirurgische wijze in de buik getransplanteerd en immunosuppressie wordt toegediend. Het gebruikte inductie-immunosuppressieregime zal een afspiegeling zijn van het regime dat wordt gebruikt bij allotransplantatie van mens op mens; dit regime vertegenwoordigt de huidige zorgstandaard. Na transplantatie wordt de gezondheid van de nieren biochemisch, histologisch en radiografisch beoordeeld. Proefpersonen zullen worden gecontroleerd op mogelijke overdracht van zoönotische ziekten en op bloed gebaseerd chimerisme, evenals op trombocytopenie of indicatoren van consumptieve coagulopathie, ontwikkeling van sensibilisatie van antilichaam tegen menselijk leukocytenantigeen/allo-antilichaam.

VERVOLGFASE

Van ontvangers van xenotransplantaten wordt verwacht dat ze gedurende ongeveer 1-3 weken in het ziekenhuis blijven onder nauwlettend klinisch toezicht door het onderzoeksteam en medewerkers, in afwachting van herstel van de nieren en toezicht op mogelijke complicaties.

Medicijnen na transplantatie. Het immunosuppressie- en onderhoudsregime na transplantatie bestaat uit conventionele middelen die routinematig worden gebruikt bij allotransplantatie van nieren. Hoewel immunosuppressiepraktijken bij allotransplantatie sterk kunnen verschillen van centrum tot centrum, maakt de onderstaande benadering gebruik van middelen en doses die worden gebruikt door het incompatibele niertransplantatieprogramma van UAB. Aangezien het ideale immunosuppressieregime voor xenotransplantatie nog niet is vastgesteld, hebben de onderzoeker en het team strategieën toegepast die worden gebruikt bij incompatibele allotransplantatie van nieren, gebaseerd op de veronderstelling dat er significante antigene variatie blijft tussen de soorten en antilichaamresponsen van onbekende specificiteit onder het detectieniveau van de kruisproef kan de latere functie of levensduur van het transplantaat beïnvloeden.

Onderhoudsimmunosuppressie zal als volgt worden toegediend:

Opmerking: Inductie-immunosuppressie zal worden gegeven op het moment van xenotransplantatie en omvat ATG 1,5 mg/kg, solumedrol 500 mg en eculizumab 1200 mg. De resterende doses ATG worden gegeven tot een totaal van 6 mg/kg om de inductie te voltooien. Het ATG-doseringsschema zal variëren afhankelijk van de mate van hemolyse en/of lineage depletie, zoals routinematig wordt gedaan bij allotransplantatie.

Tacrolimus in verdeelde doses per dag, tot een streefwaarde van 8-12 ng/ml mycofenolaatmofetil (1000 mg tweemaal daags als startdosis en zo nodig afbouwend volgens het UAB-incompatibele nier-allotransplantatieprotocol) Dagelijkse prednison, afbouwend van inductie naar een streefdosis van 10 mg per dag. Eculizumab, 1200 mg om de twee weken Onderzoeker en studieteam hebben ervoor gekozen om eculizumab op te nemen als onderhoudsmiddel om complement-gemedieerde schade aan het transplantaat te voorkomen of te verminderen. Hoewel het 10-GE-varken een aantal menselijke transgenen tot expressie brengt die ontworpen zijn om de complementbiologie te reguleren, suggereert de vondst van TMA bij de hersendode menselijke ontvanger (*Porrett et al., AJT 2022) dat aanvullende blokkade van complement gunstig kan zijn. Aangezien eculizumab het risico op infectie met ingekapselde bacteriën verhoogt, moeten proefpersonen de FDA REMS invullen en dienovereenkomstig worden gevaccineerd. Ciprofloxacine 500 mg tweemaal daags (gecorrigeerd voor GFR) gedurende 6 weken na transplantatie bij personen die zijn gevaccineerd met meningokokkenvaccin zoals hierboven beschreven. Proefpersonen zullen worden gecontroleerd en geadviseerd over bijwerkingen van langdurig gebruik van ciprofloxacine, zoals peesontsteking en peesruptuur. Wanneer eculizumab wordt stopgezet (zoals na verwijdering van het transplantaat), wordt ciprofloxacine 6 weken na de laatste dosis eculizumab stopgezet.

Tromboseprofylaxe: ontvangers kunnen op een heparine-infuus worden gehouden en/of aspirine krijgen, zoals klinisch geïndiceerd. Subcutane heparine zal worden toegediend voor DVT-profylaxe. Vroege ambulantie zal worden aangemoedigd.

Antimicrobiële profylaxe: Chirurgische wondprofylaxe wordt binnen 24 uur na het verlaten van de operatiekamer stopgezet. Profylaxe tegen opportunistische infecties wordt na transplantatie voortgezet.

Voor PCP-profylaxe: Sulfamethoxazol (of Dapson indien allergisch voor Sulfa). Dit wordt 12 maanden voortgezet.

Voor virale/CMV/HSV-profylaxe:

Valganciclovir om CMV-reactivering te voorkomen als de ontvanger CMV-positief is. Dit zal via de nieren worden toegediend en gedurende 6 maanden na de transplantatie worden voortgezet.

Als de ontvanger CMV-negatief is, wordt valacylovir geselecteerd voor HSV-profylaxe en gedurende 6 maanden na de transplantatie voortgezet.

Opmerking: hoewel de transplantatie van CMV+-donoren naar CMV-ontvangers vaak voorkomt bij menselijke allotransplantatie, is het onwaarschijnlijk dat deze situatie zich voordoet in de setting van deze studie, aangezien varkensdonoren in de DPF CMV-negatief zijn. Mocht een varkensdonor positief testen op CMV, dan zou de profylaxe bij de ontvanger dienovereenkomstig worden gewijzigd (d.w.z. valganciclovir of ganciclovir zou worden verstrekt in overleg met specialisten op het gebied van transplantatie-infectieziekten).

Voor Candida-profylaxe (d.w.z. spruw): ​​Nystatine spoelen/slikken

Vervolgbezoeken en procedures

Frequentie:

Ontvangers van een xenotransplantaat zullen gedurende hun deelname aan het onderzoek nauwlettend worden gevolgd. Na ontslag uit het ziekenhuis verwacht het onderzoeksteam deze patiënten te zien in de polikliniek volgens de onderstaande tabel, met extra kliniekbezoeken indien nodig. Ontvangers hebben 24 uur per dag toegang tot het onderzoeksteam en zullen uitgebreid worden voorgelicht over klinische triggers (d.w.z. tekenen en symptomen van infectie, hartinfarct, enz.) om zorg te zoeken. Elk bezoek zal bestaan ​​uit routinematige zorg voor niertransplantatiepatiënten, waaronder een beoordeling van de therapietrouw, verzameling van vitale functies, anamnese, beoordeling van systemen en lichamelijk onderzoek, inclusief onderzoek van de operatiewond (gedurende de eerste 6-8 weken na transplantatie

Periode na transplantatie Schema kliniekbezoek 0-1 maand Tweemaal per week 2-3 maanden Wekelijks 3-6 maanden Tweemaal maandelijks 6-12 maanden (of studie-eindpunt) Maandelijks

Protocolbiopten zullen plaatsvinden 24 uur na transplantatie, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden uitgaande van overleving van het transplantaat. Biopsieën kunnen percutaan worden uitgevoerd of kunnen een open chirurgische benadering vereisen. Percutane biopsieën worden uitgevoerd onder echogeleide. Het biopsieschema kan om redenen worden gewijzigd. Biopsieën zullen worden ingediend voor routinematige pathologische analyse (H&E, immunofluorescentiemicroscopie, enz.), evenals voor onderzoeksstudies. Biopsiebevindingen worden gescoord met behulp van de Banff-criteria.

Beeldvormende onderzoeken:

Echografie: de perfusie van de xenotransplantaat van de nier zal worden gecontroleerd met echografie. Grafts zullen de eerste week dagelijks met echografie worden bestudeerd en daarna wekelijks terwijl de ontvangers in het ziekenhuis zijn. Gedurende het eerste jaar (of voor de duur van de transplantatie indien minder dan een jaar) worden maandelijkse echo's uitgevoerd in de polikliniek. Het schema kan om redenen worden gewijzigd.

Nucleaire geneeskunde scanning: Nierperfusiescans zullen maandelijks worden uitgevoerd om aanvullende informatie te verkrijgen over excretie en perfusie van xenotransplantaten.

Laboratoriumbeoordelingen:

De meeste van de onderstaande laboratoriumtesten worden dagelijks uitgevoerd gedurende de eerste 2 weken na transplantatie en daarna geleidelijk overgeschakeld naar wekelijkse en/of maandelijkse schema's in afwachting van de klinische stabiliteit van de ontvanger. Het testschema kan om redenen worden geëscaleerd. Tests worden uitgevoerd op bloed of urine en zijn grotendeels niet-invasief of minimaal invasief (zoals aderlaten). Dit testschema zal grotendeels de routinecontrole van ontvangers van transplantaties repliceren.

Volledig bloedbeeld met differentieel Compleet metabolisch panel (inclusief LFT's) Coagulatiepanel (inclusief PT/PTT/INR) Tacrolimusniveau Mycofenolaatniveau Urineonderzoek Urinekweek 24-uurs urineverzameling (creatinine, proteïne, albumine, ureum, natrium, kalium, proteïne-elektroforese en immunofixatie enz. .) Dagelijks op postoperatieve dag 1,2,3 Wekelijks gedurende twee weken Maandelijks gedurende het eerste jaar Willekeurig urine-eiwit Willekeurig creatinine in urine Vit D 25- en Vit D 1,25-niveau Intact PTH Hemoglobine A1C Lipidenprofiel Lymfocytenprofilering (bijv. CD4, CD8, CD19, CD20) Opmerking: bloed zal ook worden geanalyseerd in het onderzoekslaboratorium waar hoger-dimensionale immuunprofilering kan worden uitgevoerd met behulp van multiparameter flowcytometrie, single-cell RNA-sequencing, etc.) IJzer, TIBC, Ferritin Monsters voor bloed chimerisme-onderzoeken Immunologische monitoring Screening met enkelvoudige antigeenkorrels om te beoordelen op veranderingen in anti-HLA-antilichaamtiters die kunnen zijn uitgelokt door kruisreactiviteit met SLA.

Retrospectieve kruisproef Monitoring van pathogenen CMV-PCR zal gedurende het eerste transplantatiejaar maandelijks worden uitgevoerd. Serum en urine worden gedurende een jaar maandelijks getest op reactivering van het BK-virus. Monitoring van donor-afgeleide infectie