Ksenotransplantacja nerki świni u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek

Dwudziestu pacjentów z ESKD zarejestrowanych do allotransplantacji nerki w UAB zostanie zapisanych do otrzymania jednego lub dwóch ksenoprzeszczepów nerki świni od dawcy świni 10-GE, w zależności od całkowitej wielkości świni w momencie pobrania.

Rekrutacja i ksenotransplantacja będą miały miejsce w ciągu pięciu lat. Pacjenci zostaną poddani obserwacji rok po ksenotransplancie z przedłużeniem badania, jeśli przeżycie przeszczepu przekroczy jeden rok.

Uczestnicy zostaną poddani prospektywnemu dopasowaniu krzyżowemu ze świnią 10-GE w celu określenia zgodności tkankowej przed ksenoprzeszczepem. Po przeprowadzeniu negatywnej próby krzyżowej pobranie świni dawcy nastąpi w bloku chirurgicznym w wyznaczonym obiekcie wolnym od patogenów w pobliżu kampusu UAB, w którym utrzymywane jest stado dawców.

Nerki wieprzowe będą transportowane w sterylnych i hipotermicznych warunkach do głównego szpitala UAB. Nerka (nerki) świni zostanie przeszczepiona podmiotowi badań w standardowy sposób chirurgiczny w jamie brzusznej i zostanie podana immunosupresja. Zastosowany schemat indukcyjnej immunosupresji będzie odzwierciedlał ten stosowany w allotransplantacji z człowieka na człowieka; ten schemat reprezentuje obecny standard opieki. Po przeszczepie stan nerek zostanie oceniony biochemicznie, histologicznie i radiograficznie. Pacjenci będą monitorowani pod kątem potencjalnego przeniesienia choroby odzwierzęcej i chimeryzmu krwi, jak również małopłytkowości lub wskaźników koagulopatii konsumpcyjnej, rozwoju uczulenia na przeciwciała przeciw ludzkiemu antygenowi leukocytowemu/aloprzeciwciało.

FAZA KONTYNUACYJNA

Oczekuje się, że biorcy ksenoprzeszczepów pozostaną w szpitalu pod ścisłym nadzorem klinicznym ze strony zespołu badawczego i współpracowników przez około 1-3 tygodni, do czasu powrotu do zdrowia nerek i obserwacji pod kątem potencjalnych powikłań.

Leki po przeszczepie. Schemat leczenia immunosupresyjnego i podtrzymującego po przeszczepie składa się z konwencjonalnych środków, które są rutynowo stosowane w allotransplantacji nerki. Chociaż praktyki immunosupresyjne w allotransplantacji mogą się znacznie różnić w zależności od ośrodka, poniższe podejście wykorzystuje środki i dawki stosowane w ramach Programu Niekompatybilnego Przeszczepu Nerki UAB. Ponieważ idealny schemat immunosupresji dla ksenotransplantacji nie został jeszcze ustalony, badacz i zespół przyjęli strategie stosowane w allotransplantacji niezgodnej nerki w oparciu o założenie, że między gatunkami utrzymuje się znaczna zmienność antygenowa i odpowiedzi przeciwciał o nieznanej specyficzności poniżej poziomu wykrywania dopasowania krzyżowego może wpływać na późniejszą funkcję lub długowieczność przeszczepu.

Podtrzymująca immunosupresja będzie podawana w następujący sposób:

Uwaga: Indukcja immunosupresji zostanie podana w czasie ksenotransplantacji i będzie obejmowała ATG 1,5 mg/kg, solumedrol 500 mg i ekulizumab 1200 mg. Pozostałe dawki ATG zostaną podane łącznie do 6 mg/kg, aby zakończyć indukcję. Schemat dawkowania ATG będzie się różnić w zależności od stopnia hemolizy i/lub wyczerpania linii, jak to ma miejsce rutynowo w przypadku allotransplantacji.

Takrolimus w dawkach podzielonych dziennie, do docelowego poziomu 8-12 ng/ml Mykofenolan mofetylu (1000 mg dwa razy na dobę jako dawka początkowa i zmniejszana w razie potrzeby zgodnie z protokołem allotransplantacji nerki niezgodnym z UAB) mg dziennie. Ekulizumab, 1200 mg co dwa tygodnie Badacz i zespół badawczy zdecydowali się na włączenie ekulizumabu jako środka podtrzymującego w celu uniknięcia lub złagodzenia uszkodzenia przeszczepu, w którym pośredniczy dopełniacz. Chociaż świnia 10-GE wykazuje ekspresję wielu ludzkich transgenów zaprojektowanych do regulowania biologii dopełniacza, odkrycie TMA u ludzkiego biorcy ze śmiercią mózgu (*Porrett i in., AJT 2022) sugeruje, że dodatkowa blokada dopełniacza może być korzystna. Biorąc pod uwagę, że ekulizumab zwiększa ryzyko zakażenia bakteriami otoczkowymi, osoby badane będą musiały wypełnić REMS FDA i zostać odpowiednio zaszczepione. Cyprofloksacyna 500 mg dwa razy dziennie (dostosowana do GFR) przez 6 tygodni po przeszczepie u osób zaszczepionych szczepionką meningokokową jak wyżej. Pacjenci będą monitorowani i informowani o skutkach ubocznych długotrwałego stosowania cyprofloksacyny, takich jak zapalenie ścięgna i zerwanie ścięgna. Po odstawieniu ekulizumabu (np. po usunięciu przeszczepu) cyprofloksacyna zostanie odstawiona po 6 tygodniach od podania ostatniej dawki ekulizumabu.

Profilaktyka zakrzepicy: Biorcy mogą być podtrzymywani wlewem heparyny i/lub aspiryną zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W profilaktyce DVT zostanie podana podskórnie heparyna. Wczesne chodzenie będzie zachęcane.

Profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa: Profilaktyka ran chirurgicznych zostanie przerwana w ciągu 24 godzin od opuszczenia sali operacyjnej. Po przeszczepie kontynuowana będzie profilaktyka zakażeń oportunistycznych.

W profilaktyce PCP: sulfametoksazol (lub dapson w przypadku uczulenia na sulfonamidy). Będzie to kontynuowane przez 12 miesięcy.

W profilaktyce wirusowej/CMV/HSV:

Walgancyklowir, aby zapobiec reaktywacji CMV, jeśli biorca jest CMV dodatni. Będzie on podawany do nerek i kontynuowany przez 6 miesięcy po przeszczepie.

Jeśli biorca jest CMV-ujemny, walacylowir zostanie wybrany do profilaktyki HSV i będzie kontynuowany przez 6 miesięcy po przeszczepie.

Uwaga: Chociaż transplantacja dawców CMV+ biorcom CMV ma miejsce często podczas allotransplantacji u ludzi, taka sytuacja jest mało prawdopodobna w warunkach tego badania, ponieważ dawcy świń w DPF są CMV-ujemni. Jeśli wynik testu na CMV u dawcy świni będzie pozytywny, profilaktyka u biorcy zostanie odpowiednio zmieniona (tj. walgancyklowir lub gancyklowir zostaną podane w porozumieniu ze specjalistami ds. chorób zakaźnych po przeszczepach)

W profilaktyce drożdżakowej (tj. pleśniawki): nystatyna swędzenie/połykanie

Wizyty kontrolne i procedury

Częstotliwość:

Biorcy ksenoprzeszczepów będą ściśle monitorowani przez cały czas ich udziału w badaniu. Po wypisaniu ze szpitala zespół badawczy przewiduje przyjęcie tych pacjentów w ambulatorium zgodnie z poniższą tabelą, z dodatkowymi wizytami w klinice w razie potrzeby. Beneficjenci będą mieli 24-godzinny dostęp do zespołu badawczego i zostaną wszechstronnie poinformowani o klinicznych czynnikach wyzwalających (tj. oznakach i objawach infekcji, zawale mięśnia sercowego itp.), którzy będą potrzebować pomocy. Każda wizyta będzie składać się z rutynowej opieki nad pacjentem po przeszczepie nerki, w tym oceny przestrzegania zaleceń lekarskich, zebrania parametrów życiowych, wywiadu, przeglądu układów oraz badania fizykalnego, w tym oceny rany operacyjnej (przez pierwsze 6-8 tygodni po przeszczepie)

Okres po przeszczepie Harmonogram wizyt w klinice 0-1 miesiąc Dwa razy w tygodniu 2-3 miesiące Raz w tygodniu 3-6 miesięcy Dwa razy w miesiącu 6-12 miesięcy (lub punkt końcowy badania) Raz w miesiącu

Biopsje protokolarne będą wykonywane 24 godziny po przeszczepie, 3 miesiące, 6 miesięcy i 12 miesięcy, zakładając przeżycie przeszczepu. Biopsje mogą być wykonywane przezskórnie lub mogą wymagać otwartego dostępu chirurgicznego. Biopsje przezskórne będą wykonywane pod kontrolą USG. Harmonogram biopsji może zostać zmieniony z powodu. Biopsje zostaną przekazane do rutynowej analizy patologicznej (H&E, mikroskopia immunofluorescencyjna itp.), a także do badań naukowych. Wyniki biopsji będą oceniane przy użyciu kryteriów Banffa.

Badania obrazowe:

USG: Perfuzja heteroprzeszczepu nerki będzie monitorowana za pomocą ultradźwięków. Przeszczepy będą badane za pomocą ultradźwięków codziennie przez pierwszy tydzień, a następnie co tydzień, gdy biorcy będą przebywać w szpitalu. Comiesięczne badania ultrasonograficzne będą wykonywane w warunkach ambulatoryjnych przez pierwszy rok (lub przez cały okres przeszczepu, jeśli jest krótszy niż rok). Harmonogram może zostać zmieniony z ważnej przyczyny.

Skanowanie medycyny nuklearnej: Skany perfuzji nerek będą wykonywane co miesiąc w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat wydalania heteroprzeszczepu i perfuzji.

Oceny laboratoryjne:

Większość poniższych testów laboratoryjnych będzie wykonywana codziennie przez pierwsze 2 tygodnie po przeszczepie, a następnie stopniowo przechodzi się do schematów tygodniowych i/lub miesięcznych, aż do uzyskania stabilności klinicznej biorcy. Harmonogram testów może zostać eskalowany z powodu. Testy zostaną przeprowadzone na krwi lub moczu i są w dużej mierze nieinwazyjne lub minimalnie inwazyjne (takie jak flebotomia). Ten harmonogram testów w dużej mierze powiela rutynowe monitorowanie biorców przeszczepów.

Pełna morfologia krwi z rozmazem Pełny panel metaboliczny (w tym LFT) Panel krzepnięcia (w tym PT/PTT/INR) Poziom takrolimusu Poziom mykofenolanu Analiza moczu Posiew moczu Dobowa zbiórka moczu (kreatynina, białko, albumina, mocznik, sód, potas, elektroforeza białek i immunofiksacja itp. .) Codziennie w dniu pooperacyjnym 1,2,3 Co tydzień przez dwa tygodnie Co miesiąc przez pierwszy rok Losowe białko w moczu Losowe stężenie kreatyniny w moczu Poziom wit. D 25 i wit. D 1,25 Nienaruszony PTH Hemoglobina A1C Profil lipidowy Profilowanie limfocytów (np. CD4, CD8,CD19, CD20) Uwaga: krew będzie również analizowana w laboratorium badawczym, gdzie można przeprowadzić wielowymiarowe profilowanie immunologiczne przy użyciu wieloparametrowej cytometrii przepływowej, sekwencjonowania jednokomórkowego RNA itp.) Żelazo, TIBC, ferrytyna Próbki krwi badania chimeryzmu Monitorowanie immunologiczne Badanie przesiewowe pojedynczych perełek antygenu w celu oceny zmian w mianach przeciwciał anty-HLA, które mogły być wywołane reaktywnością krzyżową z SLA.

Retrospektywna kontrola krzyżowa Monitorowanie patogenu CMV PCR będzie przeprowadzane co miesiąc przez pierwszy rok przeszczepu. Surowica i mocz będą badane co miesiąc pod kątem reaktywacji wirusa BK przez rok. Monitorowanie zakażenia pochodzącego od dawcy