Porcin nyre-xenotransplantation hos patienter med nyresygdom i slutstadiet

Tyve patienter med ESKD, der er opført til nyre-allotransplantation på UAB, vil blive tilmeldt til at modtage enten en eller to svinenyre-xenotransplantationer fra en 10-GE-grisedonor, afhængigt af grisens samlede størrelse på anskaffelsestidspunktet.

Rekruttering og xenotransplantation vil finde sted over en femårig periode. Patienterne vil gennemgå opfølgning i et år efter xenotransplantation med forlængelse af undersøgelsen, hvis transplantatoverlevelsen overstiger et år.

Deltagerne vil gennemgå prospektiv krydsmatchning med en 10-GE gris for at bestemme histokompatibilitet før xenotransplantation. Efter udførelse af en negativ krydsmatch vil fremskaffelse af donorsvinet ske i en kirurgisk suite på den udpegede patogenfri facilitet nær UAB-campus, hvor donorbesætningen holdes.

Svinenyre(r) vil blive transporteret under sterile og hypotermiske forhold til UAB hovedhospitalet. Svinenyrerne vil blive transplanteret til forsøgspersonen på standard kirurgisk måde i maven, og immunsuppression vil blive administreret. Det anvendte induktionsimmunsuppressionsregime vil afspejle det, der anvendes ved human-til-menneske allotransplantation; denne behandling repræsenterer den nuværende standard-of-care. Efter transplantation vil nyresundheden blive vurderet biokemisk, histologisk og radiografisk. Forsøgspersoner vil blive overvåget for potentiel overførsel af zoonotisk sygdom og blod-baseret kimærisme samt trombocytopeni eller indikatorer for konsumptiv koagulopati, udvikling af anti-humant leukocytantigen antistof/alloantistof sensibilisering.

OPFØLGNINGSFASE

Xenotransplantationsmodtagere forventes at forblive på hospitalet under tæt klinisk overvågning af undersøgelsesteamet og partnere i ca. 1-3 uger, afventende nyregenerering og overvågning for potentielle komplikationer.

Post-transplantation medicin. Immunsuppressions- og vedligeholdelsesregimet efter transplantation består af konventionelle midler, der rutinemæssigt anvendes til nyre-allotransplantation. Selvom immunsuppressionspraksis i allotransplantation kan variere meget fra center til center, anvender fremgangsmåden nedenfor midler og doser, der anvendes af UAB's Incompatible Kidney Transplant Program. Da det ideelle immunsuppressionsregime for xenotransplantation endnu ikke er blevet etableret, har investigator og team vedtaget strategier, der anvendes til inkompatibel nyre-allotransplantation baseret på den antagelse, at der forbliver betydelig antigen variation mellem arten og antistofresponser af ukendt specificitet under detektionsniveauet for krydsmatchen kan påvirke senere funktion eller transplantatets levetid.

Vedligeholdelsesimmunsuppression vil blive administreret som nedenfor:

Bemærk: Induktionsimmunsuppression vil blive givet på tidspunktet for xenotransplantation og vil omfatte ATG 1,5 mg/kg, solumedrol 500 mg og eculizumab 1200 mg. De resterende doser af ATG vil blive givet til i alt 6 mg/kg for at fuldføre induktion. ATG-doseringsskemaet vil variere afhængigt af graden af ​​hæmolyse og/eller afstamningsudtømning, som det rutinemæssigt gøres ved allotransplantation.

Tacrolimus i opdelte doser dagligt til et målniveau på 8-12 ng/ml mycophenolatmofetil (1000 mg to gange dagligt som startdosis og nedtrappet efter behov i henhold til UAB-inkompatibel nyreallotransplantationsprotokol) Daglig prednison, nedtrappet fra induktion til en måldosis på 10 mg om dagen. Eculizumab, 1200 mg hver anden uge. Undersøger og undersøgelsesteam har valgt at inkludere eculizumab som vedligeholdelsesmiddel for at afværge eller dæmpe komplementmedieret skade på transplantatet. Selvom 10-GE-grisen udtrykker en række humane transgener designet til at regulere komplementbiologi, tyder fundet af TMA i den hjernedøde menneskelige modtager (*Porrett et al, AJT 2022), at yderligere blokade af komplement kan være gavnlig. Da eculizumab øger risikoen for infektion med indkapslede bakterier, vil forskningspersoner være forpligtet til at gennemføre FDA REMS og blive vaccineret i overensstemmelse hermed. Ciprofloxacin 500 mg to gange dagligt (justeret for GFR) i 6 uger efter transplantation hos personer vaccineret med meningokokvaccine som ovenfor. Forsøgspersoner vil blive overvåget og rådgivet om bivirkninger ved langvarig brug af ciprofloxacin, såsom senebetændelse og seneruptur. Når eculizumab seponeres (såsom efter transplantatfjernelse), vil ciprofloxacin seponeres 6 uger efter den sidste eculizumab-dosis.

Tromboseprofylakse: Recipienter kan holdes på en heparininfusion og/eller modtage aspirin som klinisk indiceret. Subkutan heparin vil blive administreret til DVT-profylakse. Tidlig ambulation vil blive tilskyndet.

Antimikrobiel profylakse: Kirurgisk sårprofylakse vil blive afbrudt inden for 24 timer efter at have forladt operationsstuen. Profylakse mod opportunistiske infektioner vil blive fortsat efter transplantation.

Til PCP-profylakse: Sulfamethoxazol (eller Dapsone, hvis allergisk over for Sulfa). Dette fortsætter i 12 måneder.

Til viral/CMV/HSV-profylakse:

Valganciclovir for at forhindre CMV-reaktivering, hvis modtageren er CMV-positiv. Dette vil blive renalt doseret og fortsættes i 6 måneder efter transplantationen.

Hvis modtageren er CMV-negativ, vil valacylovir blive udvalgt til HSV-profylakse og fortsættes i 6 måneder efter transplantationen.

Bemærk: Selvom transplantation af CMV+-donorer til CMV-recipienter ofte forekommer ved human allotransplantation, er det usandsynligt, at denne situation opstår i forbindelse med dette forsøg, da svinedonorer i DPF er CMV-negative. Skulle en svinedonor testes positiv for CMV, vil profylaksen hos modtageren blive ændret i overensstemmelse hermed (dvs. valganciclovir eller ganciclovir vil blive givet i samråd med specialister i transplantationsinfektionssygdomme)

Til candidaprofylakse (dvs. mundtrøske): Nystatin swish/sluge

Opfølgningsbesøg og procedurer

Frekvens:

Xenotransplantationsmodtagere vil blive nøje overvåget under varigheden af ​​deres deltagelse i undersøgelsen. Efter udskrivelse fra hospitalet forventer studieholdet at se disse patienter i ambulatoriet i henhold til nedenstående tabel med yderligere klinikbesøg efter behov. Modtagere vil have 24 timers adgang til undersøgelsesteamet og vil blive grundigt uddannet om kliniske triggere (dvs. tegn og symptomer på infektion, myokardieinfarkt osv.) for at søge pleje. Hvert besøg vil bestå af rutinemæssig behandling af nyretransplanterede patienter, herunder en vurdering af overholdelse af medicin, indsamling af vitale tegn, historie, gennemgang af systemer og fysisk undersøgelse inklusive undersøgelse af operationssåret (i de første 6-8 uger efter transplantationen)

Tidsperiode efter transplantation Klinikbesøgsplan 0-1 måneder To gange ugentligt 2-3 måneder Ugentligt 3-6 måneder To gange månedligt 6-12 måneder (eller undersøgelsens endepunkt) Månedligt

Protokolbiopsier vil forekomme 24 timer efter transplantation, 3 måneder, 6 måneder og efter 12 måneder, forudsat at transplantatet overlever. Biopsier kan udføres enten perkutant eller kan kræve en åben kirurgisk tilgang. Perkutane biopsier vil blive udført under ultralydsvejledning. Biopsi tidsplan kan blive ændret af årsag. Biopsier vil blive indsendt til rutinemæssig patologisk analyse (H&E, immunfluorescensmikroskopi osv.), samt forskningsundersøgelser. Biopsiresultater vil blive bedømt ved hjælp af Banff-kriterierne.

Billedundersøgelser:

Ultralyd: Nyre xenograft perfusion vil blive overvåget med ultralyd. Grafter vil blive undersøgt med ultralyd dagligt i den første uge og derefter ugentligt, mens modtagerne er på hospitalet. Månedlige ultralydsundersøgelser vil blive udført i ambulatoriet i det første år (eller i transplantationens varighed, hvis det er mindre end et år). Tidsplanen kan blive ændret af årsager.

Nuklearmedicinsk scanning: Nyreperfusionsscanninger vil blive udført månedligt for at opnå yderligere information om xenograft-udskillelse og perfusion.

Laboratorievurderinger:

De fleste af nedenstående laboratorietest vil blive udført dagligt i de første 2 uger efter transplantationen og derefter gradvist overgå til ugentlige og/eller månedlige skemaer i afventning af klinisk stabilitet hos modtageren. Testplanen kan blive eskaleret af årsag. Tests vil blive udført på enten blod eller urin og er stort set ikke-invasive eller minimalt invasive (såsom flebotomi). Denne testplan vil i vid udstrækning gentage den rutinemæssige overvågning af transplantationsmodtagere.

Komplet blodtælling med differentielt Komplet metabolisk panel (inklusive LFT'er) Koagulationspanel (inklusive PT/PTT/INR) Tacrolimus niveau Mycophenolat niveau Urinalyse Urinkultur 24 timers urinopsamling (kreatinin, protein, albumin, urinstof, natrium, kalium, proteinelektrofiksering osv. .) Dagligt på postoperativ dag 1,2,3 Ugentligt i to uger Månedligt i første år Tilfældig urinprotein Tilfældig urinkreatinin Vit D 25 og Vit D 1,25 niveau Intakt PTH Hæmoglobin A1C Lipid Profil Lymfocytprofilering (f.eks. CD4, CD8, CD19, CD20) Bemærk: blod vil også blive analyseret i forskningslaboratoriet, hvor højere dimensionel immunprofilering kan udføres ved hjælp af multiparameter flowcytometri, enkeltcellet RNA-sekventering osv.) Jern, TIBC, Ferritin Prøver til blod kimæriske undersøgelser Immunologisk monitorering Enkelt antigenperlescreening for at vurdere ændringer i anti-HLA antistoftitre, som kan være blevet fremkaldt af krydsreaktivitet med SLA.

Retrospektiv krydsmatch Patogenmonitorering CMV PCR vil blive udført månedligt i det første transplantationsår. Serum og urin vil blive testet månedligt for BK-virus reaktivering i et år. Overvågning af donor-afledt infektion