Xenotransplantasjon av svinenyre hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet

Tjue pasienter med ESKD oppført for nyre-allotransplantasjon ved UAB vil bli registrert for å motta enten en eller to svinenyre-xenotransplantasjoner fra en 10-GE-grisdonor, avhengig av grisens totale størrelse på anskaffelsestidspunktet.

Rekruttering og xenotransplantasjon vil skje over en femårsperiode. Pasienter vil gjennomgå oppfølging i ett år etter xenotransplantasjon med studieforlengelse dersom transplantatoverlevelsen overstiger ett år.

Deltakerne vil gjennomgå prospektiv kryssmatching med en 10-GE gris for å bestemme histokompatibilitet før xenotransplantasjon. Etter utførelse av en negativ kryssmatch, vil anskaffelse av donorgrisen skje i en kirurgisk suite ved det utpekte patogenfrie anlegget nær UAB-campus hvor donorbesetningen holdes.

Svinenyr(er) vil bli transportert under sterile og hypotermiske forhold til UAB hovedsykehuset. Svinenyrene vil bli transplantert inn i forskningsobjektet på standard kirurgisk måte i buken og immunsuppresjon vil bli administrert. Induksjonsimmunsuppresjonsregimet som brukes vil gjenspeile det som brukes ved human-til-menneske allotransplantasjon; dette regimet representerer gjeldende pleiestandard. Etter transplantasjon vil nyrehelsen bli vurdert biokjemisk, histologisk og radiografisk. Forsøkspersonene vil bli overvåket for potensiell overføring av zoonotisk sykdom og blodbasert kimerisme, så vel som trombocytopeni eller indikatorer på konsumptiv koagulopati, utvikling av anti-humant leukocyttantigen antistoff/alloantistoff-sensibilisering.

OPPFØLGINGSFASEN

Xenotransplantasjonsmottakere forventes å forbli på sykehuset under tett klinisk overvåking av studieteamet og medarbeidere i omtrent 1-3 uker, i påvente av nyregjenoppretting og overvåking for potensielle komplikasjoner.

Medisiner etter transplantasjon. Immunsuppresjons- og vedlikeholdsregimet etter transplantasjon består av konvensjonelle midler som rutinemessig brukes ved nyre-allotransplantasjon. Selv om immunsuppresjonspraksis ved allotransplantasjon kan variere mye fra senter til senter, bruker tilnærmingen nedenfor midler og doser brukt av UABs Incompatible Kidney Transplant Program. Siden det ideelle immunsuppresjonsregimet for xenotransplantasjon ennå ikke er etablert, har etterforsker og team tatt i bruk strategier som brukes i inkompatibel nyre-allotransplantasjon basert på antakelsen om at betydelig antigen variasjon forblir mellom arten og antistoffresponser med ukjent spesifisitet under deteksjonsnivået for kryssmatchen. kan påvirke senere funksjon eller transplantatets levetid.

Vedlikeholdsimmunsuppresjon vil bli administrert som nedenfor:

Merk: Induksjonsimmunsuppresjon vil bli gitt på tidspunktet for xenotransplantasjon og vil inkludere ATG 1,5 mg/kg, solumedrol 500 mg og eculizumab 1200 mg. De resterende dosene av ATG vil bli gitt til totalt 6 mg/kg for å fullføre induksjon. ATG-doseringsplanen vil variere avhengig av grad av hemolyse og/eller avstamningsutarming, slik det rutinemessig gjøres ved allotransplantasjon.

Takrolimus i delte doser daglig, til et målnivå på 8-12 ng/ml mykofenolatmofetil (1000 mg to ganger daglig som startdose og trappet ned etter behov i henhold til UAB-inkompatibel nyreallotransplantasjonsprotokoll) Daglig prednison, trappet ned fra induksjon til en måldose på 10 mg per dag. Eculizumab, 1200 mg annenhver uke. Etterforsker og studieteam har valgt å inkludere eculizumab som et vedlikeholdsmiddel for å avverge eller dempe komplementmediert skade på transplantatet. Selv om 10-GE-grisen uttrykker en rekke humane transgener designet for å regulere komplementbiologi, antyder funnet av TMA i den hjernedøde menneskelige mottakeren (*Porrett et al, AJT 2022) at ytterligere blokkering av komplement kan være fordelaktig. Gitt at eculizumab øker risikoen for infeksjon med innkapslede bakterier, vil forskningspersoner bli pålagt å fullføre FDA REMS og vaksineres tilsvarende. Ciprofloksacin 500 mg to ganger daglig (justert for GFR) i 6 uker etter transplantasjon hos personer vaksinert med meningokokkvaksine som ovenfor. Forsøkspersonene vil bli overvåket og veiledet om bivirkninger av langvarig bruk av ciprofloksacin, slik som senebetennelse og seneruptur. Når eculizumab seponeres (for eksempel etter fjerning av graft), vil ciprofloksacin seponeres 6 uker etter siste eculizumab-dose.

Tromboseprofylakse: Mottakere kan opprettholdes på en heparininfusjon og/eller motta aspirin som klinisk indisert. Subkutant heparin vil bli administrert for DVT-profylakse. Tidlig ambulering vil bli oppmuntret.

Antimikrobiell profylakse: Kirurgisk sårprofylakse vil bli avbrutt innen 24 timer etter at du forlater operasjonssalen. Profylakse mot opportunistiske infeksjoner vil fortsette etter transplantasjon.

For PCP-profylakse: Sulfametoksazol (eller Dapsone hvis allergisk mot Sulfa). Dette vil fortsette i 12 måneder.

For viral/CMV/HSV-profylakse:

Valganciklovir for å forhindre CMV-reaktivering hvis mottakeren er CMV-positiv. Dette vil bli nyredosert og fortsette i 6 måneder etter transplantasjon.

Hvis mottakeren er CMV-negativ, vil valacylovir velges for HSV-profylakse og fortsettes i 6 måneder etter transplantasjon.

Merk: Selv om transplantasjon av CMV+-donorer til CMV-mottakere ofte forekommer ved human allotransplantasjon, er det usannsynlig at denne situasjonen vil oppstå i denne studien, da svinedonorer i DPF er CMV-negative. Skulle en svinedonor testes positivt for CMV, vil profylaksen hos mottakeren bli endret tilsvarende (dvs. valganciclovir eller ganciclovir vil bli gitt i samråd med spesialister på transplantasjonsinfeksjoner)

For candidaprofylakse (dvs. munntrost): Nystatin swish/svelge

Oppfølgingsbesøk og prosedyrer

Frekvens:

Xenotransplantasjonsmottakere vil bli nøye overvåket så lenge de deltar i studien. Etter utskrivning fra sykehuset forventer studieteamet å se disse pasientene i poliklinikken i henhold til tabellen nedenfor, med ytterligere klinikkbesøk etter behov. Mottakere vil ha tilgang til studieteamet 24 timer i døgnet og vil bli grundig informert om kliniske triggere (dvs. tegn og symptomer på infeksjon, hjerteinfarkt osv.) for å søke omsorg. Hvert besøk vil bestå av rutinemessig behandling for nyretransplanterte pasienter, inkludert vurdering av medisinoverholdelse, innsamling av vitale tegn, anamnese, gjennomgang av systemer og fysisk undersøkelse inkludert undersøkelse av operasjonssåret (for de første 6-8 ukene etter transplantasjon).

Tidsperiode etter transplantasjon Klinikkbesøksplan 0-1 måneder To ganger ukentlig 2-3 måneder Ukentlig 3-6 måneder To ganger månedlig 6-12 måneder (eller studieendepunkt) Månedlig

Protokollbiopsier vil skje 24 timer etter transplantasjon, 3 måneder, 6 måneder og ved 12 måneder forutsatt at transplantatet overlever. Biopsier kan utføres enten perkutant eller kan kreve en åpen kirurgisk tilnærming. Perkutane biopsier vil bli utført under ultralydveiledning. Biopsiplanen kan bli endret av årsak. Biopsier vil bli sendt inn for rutinemessig patologisk analyse (H&E, immunfluorescensmikroskopi, etc.), samt forskningsstudier. Biopsifunn vil bli skåret ved hjelp av Banff-kriteriene.

Bildestudier:

Ultralyd: Nyre xenograft perfusjon vil bli overvåket med ultralyd. Grafter vil bli studert med ultralyd daglig den første uken og deretter ukentlig mens mottakerne er på sykehuset. Månedlig ultralyd vil bli utført i poliklinisk setting det første året (eller for varigheten av transplantasjonen hvis det er mindre enn ett år). Tidsplanen kan bli endret av årsak.

Nukleærmedisinsk skanning: Nyreperfusjonsskanning vil bli utført månedlig for å skaffe tilleggsinformasjon om xenograft-utskillelse og perfusjon.

Laboratorievurderinger:

De fleste av laboratorietester nedenfor vil bli utført daglig de første 2 ukene etter transplantasjon og deretter gradvis overgang til uke- og/eller månedsplaner i påvente av klinisk stabilitet hos mottakeren. Testplanen kan eskaleres av årsak. Tester vil bli utført på enten blod eller urin og er stort sett ikke-invasive eller minimalt invasive (som flebotomi). Denne testplanen vil i stor grad gjenskape rutineovervåkingen av transplanterte mottakere.

Fullstendig blodtelling med differensial Komplett metabolsk panel (inkludert LFTs) Koagulasjonspanel (inkludert PT/PTT/INR) Takrolimusnivå Mykofenolatnivå Urinalyse Urinkultur 24 timers urinsamling (kreatinin, protein, albumin, urea, natrium, kalium, proteinelektrofiksering etc. .) Daglig på postoperativ dag 1,2,3 Ukentlig i to uker Månedlig for første år Tilfeldig urinprotein Tilfeldig urin kreatinin Vit D 25 og Vit D 1,25 nivå Intakt PTH Hemoglobin A1C Lipid Profil Lymfocyttprofilering (f.eks. CD4, CD8,CD19, CD20) Merk: blod vil også bli analysert i forskningslaboratoriet hvor høyere dimensjonal immunprofilering kan utføres ved bruk av multiparameter flowcytometri, encellet RNA-sekvensering, etc.) Jern, TIBC, Ferritin Prøver for blod kimærismestudier Immunologisk overvåking Enkeltantigenperlescreening for å vurdere endringer i anti-HLA-antistofftitere som kan ha blitt provosert av kryssreaktivitet med SLA.

Retrospektiv kryssmatch Patogenovervåking CMV PCR vil bli utført månedlig for det første transplantasjonsåret. Serum og urin vil bli testet månedlig for BK-virus reaktivering i ett år. Overvåking av donoravledet infeksjon