Sian munuaisksenotransplantaatio potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus

Kaksikymmentä ESKD-potilasta, jotka on merkitty UAB:n munuaisten allotransplantaatioon, otetaan mukaan saamaan joko yksi tai kaksi sian munuaisen ksenotransplantaattia 10-GE-sian luovuttajalta riippuen sian kokonaiskoon hankintahetkellä.

Rekrytointi ja ksenotransplantaatio tapahtuu viiden vuoden aikana. Potilaita seurataan yhden vuoden ajan ksenotransplantaatiosta ja tutkimusta jatketaan, jos siirteen eloonjäämisaika ylittää yhden vuoden.

Osallistujat käyvät läpi mahdollinen ristisovitus 10-GE-porsaan kanssa histoyhteensopivuuden määrittämiseksi ennen ksenosiirtoa. Negatiivisen ristisovituksen jälkeen luovuttajaporsas hankitaan kirurgisessa osastossa nimetyssä taudinaiheuttajavapaassa laitoksessa lähellä UAB-kampusta, jossa luovuttajakarjaa pidetään.

Sian munuaiset kuljetetaan steriileissä ja hypotermisissä olosuhteissa UAB:n pääsairaalaan. Sian munuainen (munuaiset) siirretään tutkittavalle tavalliseen kirurgiseen tapaan vatsan sisällä ja annetaan immunosuppressio. Käytetty induktio-immunosuppressio-ohjelma heijastaa ihmisestä ihmiseen tapahtuvassa allotransplantaatiossa käytettyä; tämä hoito-ohjelma edustaa nykyistä hoitotasoa. Elinsiirron jälkeen munuaisten terveyttä arvioidaan biokemiallisesti, histologisesti ja radiografisesti. Koehenkilöitä seurataan mahdollisen zoonoositaudin leviämisen ja veripohjaisen kimerismin sekä trombosytopenian tai kuluttavan koagulopatian indikaattoreiden varalta, ihmisen leukosyyttiantigeenivasta-aineen/allovasta-aineherkistymisen kehittymisestä.

SEURANTA-VAIHE

Ksenotransplantaattien saajien odotetaan pysyvän sairaalassa tutkimusryhmän ja työtovereiden tiiviissä kliinisessä valvonnassa noin 1–3 viikkoa, kunnes munuaiset paranevat ja mahdollisia komplikaatioita seurataan.

Elinsiirron jälkeiset lääkkeet. Elinsiirron jälkeinen immunosuppressio- ja ylläpito-ohjelma koostuu tavanomaisista aineista, joita käytetään rutiininomaisesti munuaisten allotransplantaatiossa. Vaikka immunosuppressiokäytännöt allotransplantaatiossa voivat vaihdella suuresti keskustasta toiseen, alla olevassa lähestymistavassa hyödynnetään UAB:n yhteensopimattoman munuaissiirtoohjelman käyttämiä aineita ja annoksia. Koska ihanteellista immunosuppressio-ohjelmaa ksenotransplantaatiolle ei ole vielä laadittu, tutkija ja tutkimusryhmä ovat omaksuneet strategioita, joita käytetään yhteensopimattomissa munuaisten allotransplantaatioissa oletuksena, että lajien ja vasta-ainevasteiden välillä on edelleen merkittävää antigeenista vaihtelua, jonka spesifisyys on tuntematon, ristisovituksen havaitsemistason alapuolella. voi vaikuttaa myöhempään toimintaan tai siirteen pitkäikäisyyteen.

Ylläpito-immunosuppressio annetaan seuraavasti:

Huomautus: Induktioimmunosuppressio annetaan ksenotransplantaation aikana, ja se sisältää ATG:tä 1,5 mg/kg, solumedrolia 500 mg ja ekulitsumabia 1200 mg. Jäljelle jäävät ATG-annokset annetaan yhteensä 6 mg/kg induktion loppuun saattamiseksi. ATG-annostusaikataulu vaihtelee hemolyysin ja/tai sukulinjan ehtymisen asteesta riippuen, kuten tehdään rutiininomaisesti allotransplantaatiossa.

Takrolimuusi jaettuina annoksina päivittäin, tavoitetasolle 8-12 ng/ml Mycophenolate Mofetil (1000 mg kahdesti vuorokaudessa aloitusannoksena ja pienennetään tarpeen mukaan UAB:n yhteensopimattoman munuaisten allotransplantaatioprotokollan mukaisesti) Päivittäinen prednisoni, kapeneva induktiosta tavoiteannokseen 10 mg päivässä. Ekulitsumabi, 1200 mg joka toinen viikko Tutkijat ja tutkimusryhmä ovat päättäneet sisällyttää ekulitsumabin ylläpitoaineena komplementtivälitteisen siirteen vaurion välttämiseksi tai lieventämiseksi. Vaikka 10-GE-sika ekspressoi useita ihmisen siirtogeenejä, jotka on suunniteltu säätelemään komplementtibiologiaa, TMA:n löytö aivokuolleesta ihmisvastaanottajasta (*Porrett et al, AJT 2022) viittaa siihen, että komplementin lisäsalpaus voi olla hyödyllistä. Koska ekulitsumabi lisää kapseloitujen bakteerien aiheuttaman infektion riskiä, ​​tutkimushenkilöiden on täytettävä FDA REMS ja heidät rokotetaan vastaavasti. Siprofloksasiini 500 mg kahdesti vuorokaudessa (mukautettu GFR:ään) 6 viikon ajan transplantaation jälkeen henkilöille, jotka on rokotettu meningokokkirokotteella edellä kuvatulla tavalla. Koehenkilöitä seurataan ja neuvotaan pitkäaikaisen siprofloksasiinin sivuvaikutuksista, kuten jännetulehduksesta ja jännerepeämistä. Kun ekulitsumabihoito lopetetaan (esimerkiksi siirteen poistamisen jälkeen), siprofloksasiinihoito keskeytetään 6 viikon kuluttua viimeisen ekulitsumabiannoksen jälkeen.

Tromboosin ehkäisy: Vastaanottajille voidaan jatkaa hepariini-infuusiota ja/tai saada aspiriinia kliinisen tarpeen mukaan. Ihonalaista hepariinia annetaan syvän laskimotukoksen ehkäisyyn. Varhaista ambulaatiota kannustetaan.

Antimikrobinen ennaltaehkäisy: Kirurginen haavan ehkäisy lopetetaan 24 tunnin kuluessa leikkaussalista poistumisesta. Opportunististen infektioiden ehkäisyä jatketaan elinsiirron jälkeen.

PCP-profylaksia varten: Sulfametoksatsoli (tai dapsoni, jos allerginen sulfalle). Tätä jatketaan 12 kuukautta.

Viruksen/CMV/HSV-profylaksia:

Valgansikloviiri estää CMV:n uudelleenaktivoitumisen, jos vastaanottaja on CMV-positiivinen. Tämä annostellaan munuaisten kautta ja sitä jatketaan 6 kuukautta siirron jälkeen.

Jos vastaanottaja on CMV-negatiivinen, valasyloviiri valitaan HSV-profylaksiaa varten ja sitä jatketaan 6 kuukautta siirron jälkeen.

Huomautus: Vaikka CMV+-luovuttajien siirto CMV-vastaanottajille tapahtuu usein ihmisen allotransplantaatiossa, tämä tilanne on epätodennäköistä tämän tutkimuksen yhteydessä, koska DPF:ssä olevat sian luovuttajat ovat CMV-negatiivisia. Jos sian luovuttajan CMV-testi on positiivinen, vastaanottajan profylaksia muutetaan vastaavasti (eli valgansikloviiria tai gansikloviiria tarjotaan neuvoteltuaan siirtoinfektiotautiasiantuntijoiden kanssa)

Kandidaattien ehkäisyyn (esim. suun sammas): nystatiinin swish/nieleminen

Seurantakäynnit ja -menettelyt

Taajuus:

Ksenotransplantaattien vastaanottajia seurataan tarkasti heidän tutkimukseen osallistumisensa ajan. Sairaalasta kotiutumisen jälkeen tutkimusryhmä ennakoi näkevänsä nämä potilaat poliklinikalla alla olevan taulukon mukaisesti ja tarvittaessa lisäklinikalla. Vastaanottajilla on 24 tunnin pääsy tutkimusryhmään, ja he saavat laajaa koulutusta kliinisistä laukaisimista (eli infektion merkeistä ja oireista, sydäninfarktista jne.), jotta he voivat hakea hoitoa. Jokainen käynti sisältää rutiinihoidon munuaisensiirtopotilaille, mukaan lukien lääkitysmyöntyvyyden arvioinnin, elintoimintojen keräämisen, historian, järjestelmien tarkastelun ja fyysisen tutkimuksen, mukaan lukien leikkaushaavan tutkiminen (ensimmäisten 6-8 viikon aikana siirrosta).

Siirron jälkeinen aika Klinikalla käyntiaikataulu 0-1 kuukautta kahdesti viikossa 2-3 kuukautta viikoittain 3-6 kuukautta kahdesti kuukaudessa 6-12 kuukautta (tai tutkimuksen päätepiste) kuukausittain

Protokollabiopsiat tehdään 24 tuntia siirron jälkeen, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukauden kuluttua olettaen, että siirre on elossa. Biopsiat voidaan tehdä joko perkutaanisesti tai ne voivat vaatia avointa kirurgista lähestymistapaa. Perkutaaniset biopsiat tehdään ultraääniohjauksessa. Biopsia-aikataulua voidaan muuttaa syyn vuoksi. Biopsiat toimitetaan rutiininomaiseen patologiseen analyysiin (H&E, immunofluoresenssimikroskopia jne.) sekä tutkimustutkimuksiin. Biopsialöydökset pisteytetään Banff-kriteereillä.

Kuvantamistutkimukset:

Ultraääni: Munuaisksenografin perfuusiota seurataan ultraäänellä. Siirteitä tutkitaan ultraäänellä päivittäin ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen viikoittain, kun vastaanottajat ovat sairaalassa. Kuukausittainen ultraäänitutkimus tehdään avohoidossa ensimmäisen vuoden ajan (tai siirteen keston ajan, jos se on alle vuoden). Aikataulua voidaan muuttaa syistä.

Ydinlääketieteellinen skannaus: Munuaisten perfuusioskannaukset suoritetaan kuukausittain lisätietojen saamiseksi ksenografin erittymisestä ja perfuusiosta.

Laboratorioarvioinnit:

Suurin osa alla olevista laboratoriotesteistä suoritetaan päivittäin ensimmäisten 2 viikon ajan transplantaation jälkeen, minkä jälkeen siirrytään vähitellen viikoittaiseen ja/tai kuukausittaiseen aikatauluun, kunnes vastaanottajan kliininen vakaus on vakaa. Testausaikataulua voidaan pidentää syistä. Testit suoritetaan joko verellä tai virtsalla, ja ne ovat suurelta osin ei-invasiivisia tai minimaalisesti invasiivisia (kuten flebotomia). Tämä testausaikataulu toistaa suurelta osin elinsiirtojen vastaanottajien rutiiniseurannan.

Täydellinen verenkuva differentiaalisella Täydellinen aineenvaihduntapaneeli (mukaan lukien LFT:t) Hyytymispaneeli (mukaan lukien PT/PTT/INR) Takrolimuusitaso Mykofenolaattitaso Virtsan analyysi Virtsaviljely 24 tunnin virtsan keräys (kreatiniini, proteiini, albumiini, urea, natrium, kalium, proteiini ja immunohorfiksaatio jne.) .) Päivittäin leikkauksen jälkeisenä päivänä 1,2,3 Viikoittain kahden viikon ajan Kuukausittain ensimmäisen vuoden ajan Satunnainen virtsan proteiini Satunnainen virtsan kreatiniini Vit D 25 ja Vit D 1,25 taso Ehjä PTH Hemoglobiini A1C Lipidiprofiili Lymfosyyttien profilointi (esim. CD4, CD8,CD19, CD20) Huomautus: Veri analysoidaan myös tutkimuslaboratoriossa, jossa voidaan suorittaa korkeampiulotteinen immuuniprofilointi käyttämällä moniparametrista virtaussytometriaa, yksisoluisen RNA-sekvensointia jne.) Rauta, TIBC, Ferritiini Verinäytteet kimerismitutkimukset Immunologinen seuranta Yksittäisen antigeenin helmen seulonta anti-HLA-vasta-ainetiittereissä olevien muutosten arvioimiseksi, jotka ovat saattaneet aiheuttaa ristireaktiivisuutta SLA:n kanssa.

Retrospektiivinen ristisovitus Patogeenien seuranta CMV PCR suoritetaan kuukausittain ensimmäisen siirtovuoden aikana. Seerumi ja virtsa testataan kuukausittain BK-viruksen uudelleenaktivoitumisen varalta vuoden ajan. Luovuttajaperäisen infektion seuranta