Xenotransplantace prasečí ledviny u pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin

Dvacet pacientů s ESKD uvedených pro alotransplantaci ledviny na UAB bude zařazeno tak, aby obdrželi jeden nebo dva xenotransplantáty prasečí ledviny od 10-GE dárce prasete, v závislosti na celkové velikosti prasete v době odběru.

Nábor a xenotransplantace budou probíhat po dobu pěti let. Pacienti podstoupí sledování jeden rok po xenotransplantaci s prodloužením studie, pokud přežití štěpu přesáhne jeden rok.

Účastníci budou před xenotransplantací podrobeni prospektivnímu křížovému testu s prasetem 10-GE, aby se určila histokompatibilita. Po provedení negativní křížové zkoušky se odběr dárcovského prasete uskuteční na chirurgickém sále v určeném zařízení bez patogenů poblíž areálu UAB, kde je udržováno stádo dárců.

Prasečí ledvina (ledviny) bude přepravena za sterilních a podchlazených podmínek do hlavní nemocnice UAB. Prasečí ledvina (ledviny) bude transplantována do výzkumného subjektu standardním chirurgickým způsobem do břicha a bude aplikována imunosuprese. Použitý režim indukční imunosuprese bude odrážet režim používaný při alotransplantaci z člověka na člověka; tento režim představuje současný standard péče. Po transplantaci bude zdraví ledvin hodnoceno biochemicky, histologicky a rentgenově. U subjektů bude sledován potenciální přenos zoonotických onemocnění a krevní chimérismus, stejně jako trombocytopenie nebo indikátory konzumní koagulopatie, rozvoj senzibilizace protilátek/alloprotilátek proti lidskému leukocytárnímu antigenu.

NÁSLEDNÁ FÁZE

Očekává se, že příjemci xenotransplantátu zůstanou v nemocnici pod přísným klinickým dohledem studijního týmu a spolupracovníků po dobu přibližně 1-3 týdnů, dokud nedojde k zotavení ledvin a sledování potenciálních komplikací.

Potransplantační léky. Potransplantační imunosupresivní a udržovací režim sestává z konvenčních látek, které se rutinně používají při alotransplantaci ledvin. I když se postupy imunosuprese při alotransplantaci mohou v jednotlivých centrech značně lišit, níže uvedený přístup využívá látky a dávky používané v programu UAB pro nekompatibilní transplantaci ledvin. Vzhledem k tomu, že ideální imunosupresivní režim pro xenotransplantaci dosud nebyl stanoven, výzkumník a tým přijali strategie používané při nekompatibilní alotransplantaci ledviny založené na předpokladu, že mezi druhy zůstává významná antigenní variace a protilátkové odpovědi neznámé specificity pod úrovní detekce křížové zkoušky může ovlivnit pozdější funkci nebo životnost štěpu.

Udržovací imunosuprese bude podávána následovně:

Poznámka: Indukční imunosuprese bude podána v době xenotransplantace a bude zahrnovat ATG 1,5 mg/kg, solumedrol 500 mg a eculizumab 1200 mg. Zbývající dávky ATG budou podány celkem do 6 mg/kg k dokončení indukce. Schéma dávkování ATG se bude lišit v závislosti na stupni hemolýzy a/nebo deplece linie, jak se běžně provádí při alotransplantaci.

Takrolimus v rozdělených dávkách denně, na cílovou hladinu 8-12 ng/ml mykofenolátmofetil (1000 mg dvakrát denně jako počáteční dávka a snižovaná podle potřeby podle protokolu alotransplantace ledvin nekompatibilní s UAB) Denní prednison, snižovaný z indukce na cílovou dávku 10 mg za den. Eculizumab, 1200 mg každé dva týdny Zkoušející a studijní tým se rozhodli zařadit eculizumab jako udržovací činidlo k odvrácení nebo zmírnění poškození štěpu zprostředkovaného komplementem. Ačkoli prase s 10-GE exprimuje řadu lidských transgenů navržených k regulaci biologie komplementu, nález TMA u lidského příjemce s mrtvým mozkem (*Porrett et al, AJT 2022) naznačuje, že další blokáda komplementu může být prospěšná. Vzhledem k tomu, že eculizumab zvyšuje riziko infekce zapouzdřenými bakteriemi, budou výzkumné subjekty muset absolvovat FDA REMS a být podle toho očkovány. Ciprofloxacin 500 mg dvakrát denně (upraveno na GFR) po dobu 6 týdnů po transplantaci u jedinců očkovaných meningokokovou vakcínou, jak je uvedeno výše. Subjekty budou sledovány a konzultovány ohledně vedlejších účinků dlouhodobého užívání ciprofloxacinu, jako je zánět šlach a ruptura šlach. Když je ekulizumab vysazen (např. po odstranění štěpu), ciprofloxacin bude vysazen 6 týdnů po poslední dávce eculizumabu.

Profylaxe trombózy: Příjemci mohou být udržováni na heparinové infuzi a/nebo dostávat aspirin, jak je klinicky indikováno. K profylaxi DVT bude podáván subkutánní heparin. Bude podporována včasná chůze.

Antimikrobiální profylaxe: Profylaxe chirurgické rány bude ukončena do 24 hodin po opuštění operačního sálu. Po transplantaci bude pokračovat profylaxe proti oportunním infekcím.

Pro profylaxi PCP: Sulfamethoxazol (nebo Dapsone, pokud je alergický na Sulfa). Toto bude pokračovat po dobu 12 měsíců.

Pro virovou/CMV/HSV profylaxi:

Valganciclovir k prevenci reaktivace CMV, pokud je příjemce pozitivní na CMV. Toto bude podáváno ledvinami a bude pokračovat po dobu 6 měsíců po transplantaci.

Pokud je příjemce CMV negativní, valacylovir bude vybrán pro profylaxi HSV a bude pokračovat po dobu 6 měsíců po transplantaci.

Poznámka: Ačkoli k transplantaci dárců CMV+ příjemcům CMV- dochází při alotransplantaci u lidí často, tato situace pravděpodobně nenastane v rámci této studie, protože prasečí dárci v DPF jsou CMV negativní. Pokud by měl prasečí dárce pozitivní test na CMV, profylaxe u příjemce by byla odpovídajícím způsobem změněna (tj. valganciklovir nebo ganciklovir by byly poskytnuty po konzultaci s odborníky na transplantační infekční choroby)

Pro profylaxi kandidózy (tj. drozd ústní): Nystatin švihnout/polknout

Následné návštěvy a postupy

Frekvence:

Příjemci xenotransplantátu budou pečlivě sledováni po dobu jejich účasti ve studii. Po propuštění z nemocnice studijní tým předpokládá, že tyto pacienty uvidí v ambulanci podle níže uvedené tabulky s dalšími návštěvami kliniky podle potřeby. Příjemci budou mít 24hodinový přístup ke studijnímu týmu a budou důkladně poučeni o klinických spouštěcích faktorech (tj. známkách a příznacích infekce, infarktu myokardu atd.), aby mohli vyhledat péči. Každá návštěva bude sestávat z běžné péče o pacienty po transplantaci ledviny, včetně posouzení dodržování medikace, odběru vitálních funkcí, anamnézy, revize systémů a fyzikálního vyšetření včetně vyšetření operační rány (po dobu prvních 6-8 týdnů po transplantaci

Časové období po transplantaci Plán návštěv kliniky 0-1 měsíc Dvakrát týdně 2-3 měsíce Týdně 3-6 měsíců Dvakrát měsíčně 6-12 měsíců (nebo koncový bod studie) Měsíčně

Protokolní biopsie se uskuteční 24 hodin po transplantaci, 3 měsíce, 6 měsíců a za 12 měsíců za předpokladu přežití štěpu. Biopsie mohou být prováděny buď perkutánně, nebo mohou vyžadovat otevřený chirurgický přístup. Perkutánní biopsie budou prováděny pod ultrazvukovým vedením. Plán biopsie může být z důvodu příčiny pozměněn. Biopsie budou předloženy k rutinní patologické analýze (H&E, imunofluorescenční mikroskopie atd.), stejně jako k výzkumným studiím. Nálezy biopsie budou hodnoceny pomocí Banffových kritérií.

Zobrazovací studie:

Ultrazvuk: Perfuze xenograftu ledviny bude monitorována ultrazvukem. Štěpy budou studovány ultrazvukem denně po dobu prvního týdne a poté každý týden, když jsou příjemci v nemocnici. Měsíční ultrazvuky budou prováděny ambulantně po dobu prvního roku (nebo po dobu trvání štěpu, pokud je kratší než jeden rok). Harmonogram může být z důvodu změny upraven.

Skenování v nukleární medicíně: Skenování perfuze ledvin bude prováděno měsíčně, aby se získaly další informace o vylučování a perfuzi xenograftů.

Laboratorní hodnocení:

Většina níže uvedených laboratorních testů bude prováděna denně po dobu prvních 2 týdnů po transplantaci a poté se postupně přejde na týdenní a/nebo měsíční schémata v závislosti na klinické stabilitě příjemce. Plán testování může být z důvodu příčiny eskalován. Testy budou prováděny buď z krve nebo moči a jsou převážně neinvazivní nebo minimálně invazivní (jako je flebotomie). Tento testovací plán bude do značné míry kopírovat rutinní monitorování příjemců transplantátu.

Kompletní krevní obraz s diferenciálem Kompletní metabolický panel (včetně LFT) Panel koagulace (včetně PT/PTT/INR) Hladina takrolimu Hladina mykofenolátu Analýza moči Kultivace moči 24hodinový sběr moči (kreatinin, protein, albumin, močovina, sodík, draslík, elektroforéza bílkovin a imunofixace atd. .) Denně v pooperační den 1,2,3 Týdně po dva týdny Měsíčně pro první rok Náhodná bílkovina v moči Náhodná hladina kreatininu v moči Vit D 25 a Vit D 1,25 Intaktní PTH Hemoglobin A1C Lipidový profil Profilování lymfocytů (např. CD4, CD8,CD19, CD20) Poznámka: krev bude analyzována také ve výzkumné laboratoři, kde lze provést vysoce dimenzionální imunitní profilování pomocí multiparametrové průtokové cytometrie, sekvenování jednobuněčné RNA atd.) Železo, TIBC, feritin Vzorky krve studie chimérismu Imunologické monitorování Screening jednotlivých antigenních kuliček za účelem posouzení změn v titrech anti-HLA protilátek, které mohly být vyvolány zkříženou reaktivitou se SLA.

Retrospektivní crossmatch Monitorování patogenů CMV PCR bude prováděno měsíčně po dobu prvního transplantačního roku. Sérum a moč budou měsíčně testovány na reaktivaci viru BK po dobu jednoho roku. Monitorování infekce od dárce