CAR-T療法のためのチダミド架橋
CAR-T治療NHL患者におけるNOXA発現誘導ランダム化チダミド架橋介入に関する多施設研究
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
CAR-T 細胞療法は、r/r B 細胞 NHL 患者における従来の療法よりも優れていることが示されています。 しかし、これまでの臨床研究と実世界のデータによると、CAR-T 細胞療法後も薬剤耐性の症例の約 30 ～ 40% が依然として発生しており、症例の約 50 ～ 60% は注入時間の経過とともに疾患の進行が再発することが示唆されています。 研究者らは、ゲノムワイドな CRISPR/Cas9 を使用して CAR-T 耐性細胞をスクリーニングし、CAR-T 耐性に関連する低 NOXA 発現を特定しました。 NOXA タンパク質は Bcl2 タンパク質ファミリーのメンバーであり、P53 依存性アポトーシスにおいて重要な役割を果たします。 以前の研究は、NOXA タンパク質の低発現が CAR-T 細胞の薬剤耐性の治療のための重要なバイオマーカーである可能性があることを示唆しています。 以前に CAR-T で治療された約 40 の臨床サンプルの検証を通じて、研究者らは、低 NOXA 発現が予後不良と関連していることを発見しました。 一方、動物実験では、HDACi が腫瘍細胞における NOXA の発現をアップレギュレートし、耐性の発生率を低下させることで CAR-T 療法の有効性を大幅に改善できることが実証されました。 この研究は、2022 年に Signal Transduction and Targeted Therapy に掲載されました。
目的：
この研究の主な目的は、r/r B細胞NHL患者において、キダミド架橋介入がCAR-Tに対する臨床反応を改善するかどうかを評価することでした。 二次的な目的は、上記の患者におけるキダミドによるブリッジング療法とその後のCAR-T注入の安全性を評価することでした。 探索的目的は、NOXA 発現に対するチダミド介入の効果を調査することでした。
デザイン：
これは、多施設共同、前向き、対照、非盲検、第Ⅰ/Ⅱ相試験です。 r / r B細胞NHLの120人の患者が登録されます。 生検は末梢血単核細胞 (PBMC) コレクションの前に実施され、NOXA 発現レベルは免疫組織化学 (IHC) によって検出されました。
NOXA 発現が高い患者 (IHC スコア > 4) は、従来の CAR-T プロセス (n=60) で治療されました。これには、PBMC コレクション、架橋療法 (キダミドを使用しない)、フルダラビンおよびシクロホスファミド (FC) レジメンのコンディショニング、CAR-T 細胞注入が含まれます。 、有効性評価とフォローアップ。 NOXA 発現が低い患者 (IHC スコア 0 ～ 4) は、前述の従来の CAR-T グループ (n=30) またはキダミド架橋療法を含む CAR-T グループ (n=30) に 1:1 でランダムに割り当てられました。
キダミドを含む架橋療法レジメンは、単剤療法と併用療法に分けられました。 チダミド併用介入は、腫瘍量が多い、疾患の急速な進行、圧迫の症状、特定の部位または臓器の関与、および対処が必要なその他の負担軽減の場合に使用できます。 キダミドに加えて、グルココルチコイド、BTK阻害剤、化学療法、以前に使用された他の耐性薬などの1つ以上の薬物の組み合わせが許可されています.
この研究では、市販の CAR-T 細胞 (主に Relma-cel、Axi-cel またはその他の市販の CAR-T 細胞も使用可能) または CD19 を標的とする実験用 CAR-T 細胞が使用可能でした。
可能であれば、NOXA 発現が低いグループについては、CAR-T 注入前に NOXA 発現の変化を検出するために、同じ部位で二次生検を実施しました。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Weidong Han, Ph.D
- 電話番号：+86-10-55499341
- メール：hanwdrsw@sina.com
研究場所
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Beijing、中国
- 募集
- Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
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コンタクト：
- Weidong Han, Ph.D
- 電話番号：+86-010-55499341
- メール：hanwdrsw@sina.com
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Beijing
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Beijing、Beijing、中国
- 募集
- Peking Union Medical College Hospital
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コンタクト：
- Wei Zhang, Ph.D
- 電話番号：+86-010-69156114
-
Beijing、Beijing、中国
- 募集
- Peking University Cancer Hospital
-
コンタクト：
- Zhitao Ying, Ph.D
- 電話番号：+86-010-88121122
- メール：yingzhitao001@163.com
-
Beijing、Beijing、中国
- 募集
- Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University
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コンタクト：
- Liang Wang
- 電話番号：+86-010-58266699
-
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国
- 募集
- ZhuJiang Hospital of Southern Medical University
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コンタクト：
- Yuhua Li, Ph.D
- 電話番号：+86-020-61643888
- メール：liyuhua2011gz@163.com
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Guangzhou
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Guangzhou、Guangzhou、中国
- 募集
- Sun Yat-sen University Cancer Hospital
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コンタクト：
- Qingqing Cai, Ph.D
- 電話番号：+86-020-87343392
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Hubei
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Wuhan、Hubei、中国
- 募集
- Tongji Hospital, Tongji Medical College of HUST
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コンタクト：
- Liang Huang, Ph.D
- 電話番号：+86-027-83662640
- メール：lhuang@tjh.tjmu.edu.cn
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Wuhan、Hubei、中国
- 募集
- Xiehe Hospital, Tongji Medical College of HUST
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コンタクト：
- Heng Mei, Ph.D
- 電話番号：+86-027-85726114
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国
- 募集
- Tongji Hospital of Tongji University
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コンタクト：
- Aibin Liang, Ph.D
- 電話番号：+86-021-66111019
- メール：Lab7182@tongji.edu.cn
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Sichuan
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Chengdu、Sichuan、中国
- 募集
- West China Hospital of Sichuan University
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コンタクト：
- Ting Niu, Ph.D
- 電話番号：+86-18980601242
- メール：tingniu@sina.com
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Suzhou
-
Suzhou、Suzhou、中国
- 募集
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
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コンタクト：
- Caixia Li, Ph.D
- 電話番号：+86-0512-65223637
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Tianjin
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Tianjin、Tianjin、中国
- 募集
- Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
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コンタクト：
- Huilai Zhang, Ph.D
- 電話番号：18622221228
- メール：zhlwgq@126.com
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国
- 募集
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
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コンタクト：
- Wenbin Qian, Ph.D
- 電話番号：+86-0571-88208277
- メール：qianwenb@aliyun.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 16 歳から 75 歳までの男性または女性。
- 再発性または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）、グレード1～3aの濾胞性リンパ腫（FL）およびマントル細胞リンパ腫（MCL）。 再発または難治性疾患は、二次治療以上の全身治療（CD20モノクローナル抗体およびドキソルビシンを含む）または一次耐性（一次治療中または治療完了後6か月以内の疾患の進行）後の進行として定義されました。 LBCLには、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫非特異型（DLBCL-NOS）、濾胞性リンパ腫（TFL）によって形質転換されたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、グレード3bのFL、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、高悪性度が含まれますMYCおよびBcl-2および/またはBcl-6再構成を伴うB細胞リンパ腫（ダブルストライク/トリプルヒットリンパ腫、DHL/THL）;
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) の身体状態は 0 ～ 3 です。
- -平均余命は12週間以上;
- 被験者は、切除または太い針のリンパ節または組織生検を受けるか、免疫組織化学的NOXA試験および病理学レビューのために最新の利用可能なアーカイブ組織からリンパ節または組織生検を提供することをいとわない必要があります研究センターの研究室;
- 測定可能な標的病変があります。
- CD19陽性;
-次の基準に従って避妊を使用する意思がある:
A. 妊娠可能年齢 (15 ～ 49 歳) の女性は、治療開始前 7 日以内に妊娠検査を受け、結果が陰性でなければなりません。 B.生殖年齢の女性は、治験薬の最終投与後少なくとも120日間は効果的な避妊法を使用する必要があります（避妊成功率は少なくとも99％）。 対象者は、少なくとも 99% の成功率で利用可能な避妊方法と通信し、期間の理解を確認する必要があります。 C. 男性被験者は、治験薬の最終投与後少なくとも 93 日間、効果的な避妊を使用した (少なくとも 99% の避妊成功率)。 対象者は、少なくとも 99% の成功率で利用可能な避妊方法と通信し、期間の理解を確認する必要があります。 D. 不妊女性 (すなわち、子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術または無月経による外科的不妊手術を受けた生後 12 か月以上で年齢 > 45 歳) は、上記の条件 A および B の対象ではありません
- 十分な骨髄および臓器機能（成長因子で正常値が得られないこと、および骨髄へのリンパ腫浸潤による血球減少症は以下の条件A、BおよびCに該当しない）：
A. 好中球数 (ANC) ≥1.0×10^9/L; B. ヘモグロビン≧8.0g/dL; C.血小板数≧50×10^9/L； D.総ビリルビン≤1.5×正常値の上限（ULN）（ギルバート症候群、肺門圧迫腺症に起因する胆汁うっ滞、肝臓の関与またはリンパ腫に起因する胆道閉塞の患者の場合、ULNの3倍未満）; E. アラニンアミノトランスフェラーゼ/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (ALT/AST) ≤2.5×ULN または肝臓浸潤が存在する場合は≤5×ULN; F. コッククロフト・ゴート方程式を使用したクレアチニンクリアランス≧40ml/分、または糸球体濾過率≧40ml/分/1.73m2 変更された腎疾患ダイエット処方を使用する; G. リパーゼ≦1.5×ULN。
除外基準:
- 薬チダミドにアレルギーがあることが知られている患者;
- リンパ腫は中枢神経系に関与します。
- -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または免疫陽性検査;
- ヘルペスウイルス感染症、急性または慢性活動性 B 型肝炎、急性または慢性活動性 C 型肝炎などの抗ウイルス薬で制御できないウイルス感染症 [注: 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) キャリアまたは非活動性 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性者および検出限界未満の HBV-DNA をグループに含めることができます。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体陰性は登録できます。HCV 抗体陽性の患者は、陰性が登録できる場合は HCV-RNA の検査を受ける必要があります]。
- -治療を必要とする活動性の感染症の存在;
- -登録前の30日以内に生ワクチンを受け取った;
- -登録前12か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬）。 注: 代替療法 (チロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能障害に対する生理的コルチコステロイドの置換など) は、全身療法とは見なされません。
- 重度のアレルギー反応の病歴;
- -ニューヨーク心臓協会によってクラスIII〜IVに分類されたうっ血性心不全または制御不能な不整脈の存在;
- 臨床的に重大な心電図異常があり、悪性不整脈の潜在的リスクがある患者;
- 不安定狭心症、急性心筋梗塞、および/または心臓伝達の問題を含む臨床的に重要な心臓イベントが、登録前の6か月以内に発生しました。
- -登録前3か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴;
- 登録前の28日以内に大手術または外傷が発生したか、または主要な副作用が回復していない;
- 腎臓、肝臓、血液、胃腸、内分泌、肺、神経、脳、または精神障害を含むがこれらに限定されない、管理されていない主要な病状を伴う;
- -登録前3年以内の現在または以前の悪性腫瘍、治癒した基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、前立腺上皮内腫瘍および子宮頸部の上皮内がんを除く;
- 既知の精神的または身体的疾患が研究の要件への協力を妨げるか、結果または結果の解釈を混乱させ、治療研究者の意見では、患者を研究参加に不適格にする状態;
- 研究者の判断により、研究参加全体に支障をきたす場合があります。被験者に重大なリスクがある状況;または研究データの解釈を妨害します。
- 妊娠中または授乳中の患者;
- 経口薬を飲み込んで保持できない、吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、胃または小腸の全切除、潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、部分的または完全な腸閉塞;
- -インフォームドコンセントに署名できない、または署名したくない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：NOXAの高発現
NOXA IHC スコア > 4;ブリッジング療法は許可されましたが、チダミドは含まれていませんでした。 n=60。
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患者は、CAR-T 細胞注入の 3 ～ 5 日前に FC レジメンのコンディショニングを受ける必要があります。
推奨されるレジメンは、フルダラビン (25-30 mg/m^2) とシクロホスファミド (250-500 mg/m^2) を 3 日間連続して毎日静脈内投与することです。
臨床医は、患者の実際の状況に応じてクレンジング レジメンを調整することもあります。
他の名前：
Relma-cel の場合は 100 × 10^6、Axi-cel の場合は 2 × 10^6/kg の目標用量で静脈内投与された CAR 形質導入自己 T 細胞の単回注入。
その他の商用 CAR-T 用量は、特定の薬物注入指示によって決定されます。
実験用CAR-Tの投与量は研究者が決定した。
注入量は、CAR-T 細胞密度と推奨用量に基づいて計算されました。
他の名前：
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実験的：NOXA 発現が低く、チダミド介入なし
NOXA IHC スコア < 4;ブリッジング療法は許可されましたが、チダミドは含まれていませんでした。 n=30。
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患者は、CAR-T 細胞注入の 3 ～ 5 日前に FC レジメンのコンディショニングを受ける必要があります。
推奨されるレジメンは、フルダラビン (25-30 mg/m^2) とシクロホスファミド (250-500 mg/m^2) を 3 日間連続して毎日静脈内投与することです。
臨床医は、患者の実際の状況に応じてクレンジング レジメンを調整することもあります。
他の名前：
Relma-cel の場合は 100 × 10^6、Axi-cel の場合は 2 × 10^6/kg の目標用量で静脈内投与された CAR 形質導入自己 T 細胞の単回注入。
その他の商用 CAR-T 用量は、特定の薬物注入指示によって決定されます。
実験用CAR-Tの投与量は研究者が決定した。
注入量は、CAR-T 細胞密度と推奨用量に基づいて計算されました。
他の名前：
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実験的：低 NOXA 発現とチダミド介入
NOXA IHC スコア < 4;キダミド単独または併用を含むブリッジ療法; n=30。
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患者は、CAR-T 細胞注入の 3 ～ 5 日前に FC レジメンのコンディショニングを受ける必要があります。
推奨されるレジメンは、フルダラビン (25-30 mg/m^2) とシクロホスファミド (250-500 mg/m^2) を 3 日間連続して毎日静脈内投与することです。
臨床医は、患者の実際の状況に応じてクレンジング レジメンを調整することもあります。
他の名前：
Relma-cel の場合は 100 × 10^6、Axi-cel の場合は 2 × 10^6/kg の目標用量で静脈内投与された CAR 形質導入自己 T 細胞の単回注入。
その他の商用 CAR-T 用量は、特定の薬物注入指示によって決定されます。
実験用CAR-Tの投与量は研究者が決定した。
注入量は、CAR-T 細胞密度と推奨用量に基づいて計算されました。
他の名前：
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全参加者のうち、CAR-T 注入後 6 か月で無増悪生存期間 (PFS) を達成した参加者の割合
時間枠：6ヶ月
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PFS は、CAR-T 注入日から病気の進行または何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
研究エンドポイントの統計分析の時点で、PFSイベントはなく、データは最後の客観的な腫瘍評価の日付として切り捨てられました。
フォローアップに失敗した、またはインフォームドコンセントを撤回した患者は、エンドポイント評価に含まれ、データは最後の客観的な腫瘍評価の日付として切り捨てられます。
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6ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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キダミド架橋およびその後のCAR-T注入アームの有害事象（AE）の発生率
時間枠：12ヶ月
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AE は、無作為化日から CAR-T 注入後 12 か月の日付までの任意の有害な医療イベントとして定義されます。
有害事象は、薬物の使用目的とは関係なく、薬物の使用に時間的に関連する有害な徴候（臨床検査値の異常などを含む）、症状、または病気である可能性があります。血球減少症、サイトカイン放出症候群、神経毒性など
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12ヶ月
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すべての参加者のうち、CAR-T注入後3か月で客観的奏効率（ORR）を持つ参加者
時間枠：3ヶ月
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ORR は、研究者によって評価され、Lugano 2014 評価基準に基づいて完全奏効または部分奏効を達成した被験者の割合として定義されました。
データ分析期限までに客観的反応基準を満たさないすべての被験者は、非反応者と見なされます。
このエンドポイントの情報源には、CAR-T 注入後、追加の抗腫瘍療法の前に得られた反応の評価のみが含まれます。
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3ヶ月
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全参加者のうち、CAR-T注入後3か月で完全奏効率（CRR）を示した参加者
時間枠：3ヶ月
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CRR は、研究者によって評価され、Lugano 2014 評価基準に基づいて CR を達成した被験者の割合として定義されました。
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3ヶ月
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全参加者のうち、CAR-T 注入後 6 か月で無再発生存率 (RFS) を達成した参加者の割合
時間枠：6ヵ月
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RFS は、CAR-T 注入日から、CAR-T 注入後に完全な反応が得られた被験者の最初のリンパ腫再発 (局所、局所、遠隔転移) または死亡 (原因は問わない) の日との間の時間として定義されました。
生存しており、疾患が再発していない参加者については、RFS は、疾患評価との最後の訪問/接触の日付で打ち切られました。
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6ヵ月
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全参加者のうち、CAR-T 注入後 12 か月で RFS を発症した参加者の割合
時間枠：12ヶ月
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RFS は上記のように定義されました。
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12ヶ月
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全参加者のうち、CAR-T 注入後 12 か月で PFS を発症した参加者の割合
時間枠：12ヶ月
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PFSは上記のように定義されました。
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12ヶ月
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全参加者のうち、CAR-T 注入後 12 か月での全生存期間 (OS) のある参加者の割合
時間枠：12ヶ月
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OS は、CAR-T 注入日から何らかの原因による死亡までの時間として定義されました。
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12ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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NOXA発現に対するチダミド介入の効果
時間枠：平均4週間
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NOXA 発現が低いグループについては、CAR-T 注入前に NOXA 発現の変化を検出するために、同じ部位で二次生検を実施しました。
キダミド架橋グループでは、二次生検のタイミングは、少なくとも 6 回のキダミド療法で、CAR-T 注入の前に調整されました。
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平均4週間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Weidong Han, Ph.D、Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CHN-PLAGH-BT-071
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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