Ponte de Chidamida para Terapia CAR-T
Um estudo de múltiplos centros sobre intervenção de ponte de quidamida randomizada guiada por expressão de NOXA em pacientes com LNH tratados com CAR-T
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo:
A terapia com células CAR-T demonstrou ser superior à terapia convencional em pacientes com LNH de células B r/r. No entanto, estudos clínicos anteriores e dados do mundo real sugerem que aproximadamente 30-40% dos casos de resistência a medicamentos ainda ocorrem após a terapia com células CAR-T e aproximadamente 50-60% dos casos apresentam progressão recorrente da doença ao longo do tempo de infusão. Os pesquisadores usaram CRISPR/Cas9 em todo o genoma para rastrear células resistentes a CAR T e identificaram a baixa expressão de NOXA como associada à resistência a CAR-T. A proteína NOXA é um membro da família de proteínas Bcl2, que desempenha um papel crítico na apoptose dependente de P53. A pesquisa anterior sugere que a baixa expressão da proteína NOXA pode ser um importante biomarcador para o tratamento da resistência a drogas das células CAR-T. Através da verificação de cerca de 40 amostras clínicas previamente tratadas com CAR-T, os pesquisadores descobriram que a baixa expressão de NOXA estava associada a mau prognóstico. Enquanto isso, experimentos com animais demonstraram que o HDACi pode regular positivamente a expressão de NOXA em células tumorais e melhorar significativamente a eficácia da terapia CAR-T, reduzindo a incidência de resistência. A pesquisa foi publicada na Signal Transduction and Targeted Therapy em 2022.
Objetivo:
O objetivo primário do estudo foi avaliar se a intervenção ponte com chidamida melhorou a resposta clínica ao CAR-T em pacientes com LNH de células B r/r. Um objetivo secundário foi avaliar a segurança da terapia de ponte com chidamida e a subsequente infusão de CAR-T nos pacientes acima. O objetivo exploratório foi investigar o efeito da intervenção com chidamida na expressão de NOXA.
Projeto:
Este é um estudo multicêntrico, prospectivo, controlado, aberto, fase Ⅰ/Ⅱ. Serão incluídos 120 pacientes com LNH de células B r/r. A biópsia foi realizada antes da coleta de células mononucleares do sangue periférico (PBMC), e o nível de expressão de NOXA foi detectado por imuno-histoquímica (IHC).
Pacientes com alta expressão de NOXA (escore IHC > 4) foram tratados com o processo CAR-T convencional (n=60), incluindo coleta de PBMC, terapia ponte (sem chidamida), fludarabina e ciclofosfamida (FC) condicionamento do regime, infusão de células CAR-T , avaliação de eficácia e acompanhamento; Pacientes com baixa expressão de NOXA (escore IHC 0 - 4) foram aleatoriamente designados 1:1 para o grupo CAR-T convencional, conforme mencionado anteriormente (n = 30) ou grupo CAR-T contendo terapia de ponte com quidamida (n = 30).
O regime de terapia ponte contendo chidamida foi dividido em monoterapia e terapia combinada. A intervenção combinada com quidamida pode ser usada em casos de alta carga tumoral, progressão rápida da doença, sintomas de compressão, envolvimento de locais ou órgãos específicos e outras reduções de carga que precisam ser abordadas. A combinação de um ou mais dos seguintes medicamentos além da chidamida é permitida: glicocorticóides, inibidores de BTK, quimioterapia, outros medicamentos de resistência usados anteriormente, etc.
Neste estudo, células CAR-T comerciais (principalmente Relma-cel, com Axi-cel ou outras células CAR-T comerciais também aceitáveis) ou células CAR-T experimentais direcionadas para CD19 foram aceitáveis.
Se possível, para o grupo com baixa expressão de NOXA, uma biópsia secundária foi realizada no mesmo local para detectar alterações na expressão de NOXA antes da infusão de CAR-T.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Weidong Han, Ph.D
- Número de telefone: +86-10-55499341
- E-mail: hanwdrsw@sina.com
Locais de estudo
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Beijing, China
- Recrutamento
- Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
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Contato:
- Weidong Han, Ph.D
- Número de telefone: +86-010-55499341
- E-mail: hanwdrsw@sina.com
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Beijing
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Beijing, Beijing, China
- Recrutamento
- Peking Union Medical College Hospital
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Contato:
- Wei Zhang, Ph.D
- Número de telefone: +86-010-69156114
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Beijing, Beijing, China
- Recrutamento
- Peking University Cancer Hospital
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Contato:
- Zhitao Ying, Ph.D
- Número de telefone: +86-010-88121122
- E-mail: yingzhitao001@163.com
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Beijing, Beijing, China
- Recrutamento
- Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University
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Contato:
- Liang Wang
- Número de telefone: +86-010-58266699
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Guangdong
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Guangzhou, Guangdong, China
- Recrutamento
- ZhuJiang Hospital of Southern Medical University
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Contato:
- Yuhua Li, Ph.D
- Número de telefone: +86-020-61643888
- E-mail: liyuhua2011gz@163.com
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Guangzhou
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Guangzhou, Guangzhou, China
- Recrutamento
- Sun Yat-sen University Cancer Hospital
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Contato:
- Qingqing Cai, Ph.D
- Número de telefone: +86-020-87343392
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Hubei
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Wuhan, Hubei, China
- Recrutamento
- Tongji Hospital, Tongji Medical College of HUST
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Contato:
- Liang Huang, Ph.D
- Número de telefone: +86-027-83662640
- E-mail: lhuang@tjh.tjmu.edu.cn
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Wuhan, Hubei, China
- Recrutamento
- Xiehe Hospital, Tongji Medical College of HUST
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Contato:
- Heng Mei, Ph.D
- Número de telefone: +86-027-85726114
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, China
- Recrutamento
- Tongji Hospital of Tongji University
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Contato:
- Aibin Liang, Ph.D
- Número de telefone: +86-021-66111019
- E-mail: Lab7182@tongji.edu.cn
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, China
- Recrutamento
- West China Hospital of Sichuan University
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Contato:
- Ting Niu, Ph.D
- Número de telefone: +86-18980601242
- E-mail: tingniu@sina.com
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Suzhou
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Suzhou, Suzhou, China
- Recrutamento
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
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Contato:
- Caixia Li, Ph.D
- Número de telefone: +86-0512-65223637
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Tianjin
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Tianjin, Tianjin, China
- Recrutamento
- Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
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Contato:
- Huilai Zhang, Ph.D
- Número de telefone: 18622221228
- E-mail: zhlwgq@126.com
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, China
- Recrutamento
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
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Contato:
- Wenbin Qian, Ph.D
- Número de telefone: +86-0571-88208277
- E-mail: qianwenb@aliyun.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 16-75, homem ou mulher;
- Linfoma recorrente ou refratário de grandes células B (LBCL), linfoma folicular grau 1-3a (FL) e linfoma de células do manto (MCL). Doença recorrente ou refratária foi definida como progressão após tratamento sistêmico com segunda linha ou mais linhas (incluindo anticorpo monoclonal CD20 e doxorrubicina) ou resistência primária (progressão da doença durante o tratamento de primeira linha ou dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento). LBCL inclui tipo inespecífico de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL-NOS), linfoma difuso de grandes células B transformado por linfoma folicular (TFL), grau 3b FL, linfoma mediastinal primário de grandes células B (PMBCL), alto grau linfoma de células B com MYC e rearranjo Bcl-2 e/ou Bcl-6 (linfoma double strike/triple hit, DHL/THL);
- O estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é 0-3;
- Expectativa de vida ≥12 semanas;
- Os participantes devem estar dispostos a submeter-se a linfonodo excisado ou com agulha grande ou biópsia de tecido, ou fornecer linfonodo ou biópsia de tecido do tecido arquivado mais recente disponível para teste imuno-histoquímico de NOXA e revisão de patologia no laboratório do centro de estudos;
- Existem lesões-alvo mensuráveis;
- CD19 positivo;
Estão dispostos a usar métodos contraceptivos de acordo com os seguintes critérios:
A. As mulheres em idade reprodutiva (15-49 anos) devem realizar um teste de gravidez com resultado negativo até 7 dias antes de iniciar o tratamento; B. As mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos eficazes por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (taxa de sucesso contraceptivo de pelo menos 99%). O sujeito deve se comunicar com os métodos contraceptivos disponíveis com pelo menos 99% de sucesso e confirmar a compreensão do período; C. Indivíduos do sexo masculino usaram contracepção eficaz por pelo menos 93 dias após a última dose da droga do estudo (taxa de sucesso contraceptivo de pelo menos 99%). O sujeito deve se comunicar com os métodos contraceptivos disponíveis com pelo menos 99% de sucesso e confirmar a compreensão do período; D. Mulheres inférteis (isto é, esterilizadas cirurgicamente por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou amenorréia ≥12 meses e idade > 45 anos) não estão sujeitas às condições A e B acima
- Medula óssea e funções de órgãos adequadas (os valores normais não devem ser obtidos com fatores de crescimento e a hemocitopenia causada pela invasão linfoma da medula óssea não está sujeita às condições A, B e C abaixo):
A. Contagem de neutrófilos (ANC) ≥1,0×10^9/L; B. Hemoglobina ≥8,0g/dL; C. Contagem de plaquetas ≥50×10^9/L; D. Bilirrubina total ≤1,5× limite superior do valor normal (LSN) (< 3 VEZES LSN para pacientes com síndrome de Gilbert, colestase causada por adenose de compressão hilar, obstrução biliar causada por envolvimento hepático ou linfoma); E. Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase (ALT/AST) ≤2,5×ULN ou ≤5×ULN quando há invasão hepática; F. Depuração de creatinina ≥40ml/min usando a equação de cockcroft-gault ou taxa de filtração glomerular ≥40ml/min/1,73m2 usando a fórmula de dieta para doença renal modificada; G. Lipase ≤1,5 × LSN.
Critério de exclusão:
- Pacientes sabidamente alérgicos ao medicamento Chidamida;
- O linfoma envolve o sistema nervoso central;
- Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou teste imunopositivo;
- Infecções virais que não podem ser controladas por medicamentos antivirais, como infecção por vírus herpético, hepatite B ativa aguda ou crônica, hepatite C ativa aguda ou crônica, etc. [Nota: portadores do vírus da hepatite B crônica (HBV) ou hepatite B não ativa indivíduos positivos para antígeno (HBsAg) e HBV-DNA abaixo do limite de detecção podem ser incluídos no grupo; anticorpos negativos para o vírus da hepatite C (HCV) podem ser inscritos, pacientes positivos para anticorpos contra o HCV precisam ser testados para HCV-RNA, se negativos podem ser inscritos];
- Presença de doença infecciosa ativa requerendo tratamento;
- Recebeu vacina viva até 30 dias antes da inscrição;
- Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico dentro de 12 meses antes da inscrição (ou seja, medicamentos modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores). Observação: terapias alternativas (como tiroxina, insulina ou reposição fisiológica de corticosteroides para disfunção adrenal ou hipofisária) não são consideradas um tratamento sistêmico;
- História de reações alérgicas graves;
- Presença de insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias não controladas classificadas pela New York Heart Association como classe III-IV;
- Pacientes com anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas e risco potencial de arritmias malignas;
- Eventos cardíacos clinicamente significativos, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio e/ou problemas de transmissão cardíaca, ocorreram dentro de 6 meses antes da inscrição;
- Uma história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 3 meses antes da inscrição;
- Grande cirurgia ou trauma ocorreu dentro de 28 dias antes da inscrição, ou efeitos colaterais importantes não foram recuperados;
- Acompanhado por condições médicas importantes não controladas, incluindo, mas não limitado a, distúrbios renais, hepáticos, sanguíneos, gastrointestinais, endócrinos, pulmonares, neurológicos, cerebrais ou psiquiátricos;
- Malignidade atual ou anterior dentro de 3 anos antes da inscrição, excluindo câncer de pele de células basais ou escamosas curado, câncer de bexiga superficial, tumor intraepitelial prostático e carcinoma in situ do colo do útero;
- Condições nas quais uma doença mental ou física conhecida interfere na cooperação com os requisitos do estudo ou interrompe os resultados ou a interpretação dos resultados e, na opinião do investigador terapêutico, torna o paciente inapto para a participação no estudo;
- Existe a situação em que o julgamento do pesquisador interferirá em toda a participação no estudo; Situações em que haja risco significativo para o sujeito; Ou interfere na interpretação dos dados da pesquisa;
- Pacientes grávidas ou amamentando;
- Incapacidade de engolir e reter medicamentos orais, síndrome de má absorção, doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, ressecção total do estômago ou intestino delgado, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa;
- Incapacidade de entender ou falta de vontade de assinar o consentimento informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: alta expressão de NOXA
Escore NOXA IHC > 4; A terapia de ponte foi permitida, mas não contendo chidamida; n=60.
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Os pacientes devem receber condicionamento do regime FC 3 a 5 dias antes da infusão de células CAR-T.
O esquema recomendado é fludarabina intravenosa (25-30 mg/m^2) e ciclofosfamida (250-500 mg/m^2) diariamente por 3 dias consecutivos.
O clínico também pode ajustar o regime de limpeza de acordo com a situação real do paciente.
Outros nomes:
Uma única infusão de células T autólogas transduzidas por CAR administrada por via intravenosa em uma dose alvo de 100 × 10^6 para Relma-cel ou 2 × 10^6/kg para Axi-cel.
Outras doses comerciais de CAR-T são determinadas por instruções específicas de infusão de medicamentos.
A dose de CAR-T experimental foi determinada pelo investigador.
O volume de infusão foi calculado com base na densidade de células CAR-T e na dose recomendada.
Outros nomes:
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Experimental: baixa expressão de NOXA e nenhuma intervenção de chidamida
Pontuação NOXA IHC < 4; A terapia de ponte foi permitida, mas não contendo chidamida; n=30.
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Os pacientes devem receber condicionamento do regime FC 3 a 5 dias antes da infusão de células CAR-T.
O esquema recomendado é fludarabina intravenosa (25-30 mg/m^2) e ciclofosfamida (250-500 mg/m^2) diariamente por 3 dias consecutivos.
O clínico também pode ajustar o regime de limpeza de acordo com a situação real do paciente.
Outros nomes:
Uma única infusão de células T autólogas transduzidas por CAR administrada por via intravenosa em uma dose alvo de 100 × 10^6 para Relma-cel ou 2 × 10^6/kg para Axi-cel.
Outras doses comerciais de CAR-T são determinadas por instruções específicas de infusão de medicamentos.
A dose de CAR-T experimental foi determinada pelo investigador.
O volume de infusão foi calculado com base na densidade de células CAR-T e na dose recomendada.
Outros nomes:
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Experimental: baixa expressão de NOXA e intervenção com chidamida
Pontuação NOXA IHC < 4; Terapia de ponte contendo chidamida isoladamente ou em combinação; n=30.
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Os pacientes devem receber condicionamento do regime FC 3 a 5 dias antes da infusão de células CAR-T.
O esquema recomendado é fludarabina intravenosa (25-30 mg/m^2) e ciclofosfamida (250-500 mg/m^2) diariamente por 3 dias consecutivos.
O clínico também pode ajustar o regime de limpeza de acordo com a situação real do paciente.
Outros nomes:
Uma única infusão de células T autólogas transduzidas por CAR administrada por via intravenosa em uma dose alvo de 100 × 10^6 para Relma-cel ou 2 × 10^6/kg para Axi-cel.
Outras doses comerciais de CAR-T são determinadas por instruções específicas de infusão de medicamentos.
A dose de CAR-T experimental foi determinada pelo investigador.
O volume de infusão foi calculado com base na densidade de células CAR-T e na dose recomendada.
Outros nomes:
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de participantes com sobrevida livre de progressão (PFS) 6 meses após a infusão de CAR-T entre todos os participantes
Prazo: 6 meses
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PFS é definido como o tempo entre a data da infusão do CAR-T e a progressão da doença ou morte por qualquer causa.
No momento da análise estatística dos endpoints do estudo, não houve eventos PFS e os dados foram truncados como a data da última avaliação objetiva do tumor.
Os pacientes que perderam o acompanhamento ou retiraram o consentimento informado serão incluídos na avaliação final, com dados truncados como a data da última avaliação objetiva do tumor.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Incidência de eventos adversos (EA) da ponte de chidamida e subsequente braço de infusão de CAR-T
Prazo: 12 meses
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AE é definido como qualquer evento médico adverso a partir do momento entre a data de randomização e a data de 12 meses após a infusão de CAR-T.
AE pode ser um sinal adverso (incluindo exames laboratoriais anormais, etc.), sintoma ou doença que não está relacionada à finalidade da medicação e está relacionada ao tempo de uso da droga, independentemente da causalidade para a droga, como a longo prazo citopenia, síndrome de liberação de citocinas, neurotoxicidade, etc.
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12 meses
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Participantes com taxa de resposta objetiva (ORR) em 3 meses após a infusão de CAR-T entre todos os participantes
Prazo: 3 meses
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ORR foi definido como a porcentagem de indivíduos que obtiveram resposta completa ou resposta parcial avaliada pelos investigadores e com base no critério de avaliação Lugano 2014.
Todos os indivíduos que não atenderem aos critérios objetivos de resposta até o prazo de análise de dados serão considerados não respondedores.
A fonte deste endpoint incluirá apenas a avaliação da resposta obtida após a infusão de CAR-T e antes de qualquer terapia antitumoral adicional.
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3 meses
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Participantes com taxa de resposta completa (CRR) em 3 meses após a infusão de CAR-T entre todos os participantes
Prazo: 3 meses
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A CRR foi definida como a porcentagem de indivíduos que atingiram um CR avaliado pelos investigadores e com base no critério de avaliação de Lugano 2014.
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3 meses
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Porcentagem de participantes com sobrevida livre de recorrência (RFS) 6 meses após a infusão de CAR-T entre todos os participantes
Prazo: 6 meses
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RFS foi definido como o tempo entre a data da infusão de CAR-T e a data da primeira recorrência do linfoma (local, regional, metástase distante) ou morte (qualquer que seja a causa) para indivíduos que receberam resposta completa após a infusão de CAR-T.
Para os participantes que permaneceram vivos e cuja doença não havia recidiva, RFS foi censurado na data da avaliação da última visita/contato com a doença.
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6 meses
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Porcentagem de participantes com RFS 12 meses após a infusão de CAR-T entre todos os participantes
Prazo: 12 meses
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RFS foi definido como acima.
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12 meses
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Porcentagem de participantes com PFS 12 meses após a infusão de CAR-T entre todos os participantes
Prazo: 12 meses
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PFS foi definido como acima.
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12 meses
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Porcentagem de participantes com sobrevida global (OS) em 12 meses após a infusão de CAR-T entre todos os participantes
Prazo: 12 meses
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OS foi definido como o tempo entre a data da infusão do CAR-T e a morte por qualquer causa.
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12 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Efeito da intervenção com chidamida na expressão de NOXA
Prazo: uma média de 4 semanas
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Para o grupo com baixa expressão de NOXA, uma biópsia secundária foi realizada no mesmo local para detectar alterações na expressão de NOXA antes da infusão de CAR-T.
No grupo de ponte de chidamida, o momento da biópsia secundária foi organizado pelo menos 6 vezes a terapia com chidamida e antes da infusão de CAR-T.
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uma média de 4 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma
- Linfoma Não-Hodgkin
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- CHN-PLAGH-BT-071
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .