CAR-T 요법을 위한 Chidamide Bridging
CAR-T 치료 NHL 환자에서 NOXA 발현 유도 무작위 Chidamide 가교 개입에 대한 다중 센터 연구
연구 개요
상세 설명
배경:
CAR-T 세포 요법은 r/r B 세포 NHL 환자에서 기존 요법보다 우수한 것으로 나타났습니다. 그러나 이전 임상 연구 및 실제 데이터에 따르면 약물 내성 사례의 약 30-40%는 CAR-T 세포 치료 후에도 여전히 발생하며 사례의 약 50-60%는 주입 시간이 지남에 따라 재발성 질병 진행을 보입니다. 연구자들은 게놈 차원의 CRISPR/Cas9를 사용하여 CAR T 내성 세포를 스크리닝하고 CAR-T 내성과 관련된 낮은 NOXA 발현을 확인했습니다. NOXA 단백질은 P53 의존성 세포사멸에서 중요한 역할을 하는 Bcl2 단백질 계열의 구성원입니다. 이전 연구는 NOXA 단백질의 낮은 발현이 CAR-T 세포의 약물 내성 치료를 위한 중요한 바이오마커일 수 있음을 시사합니다. 이전에 CAR-T로 치료한 거의 40개의 임상 샘플에 대한 검증을 통해 연구자들은 낮은 NOXA 발현이 불량한 예후와 관련이 있음을 발견했습니다. 한편, 동물 실험에서는 HDACi가 종양 세포에서 NOXA의 발현을 상향 조절하고 내성 발생을 줄임으로써 CAR-T 요법의 효능을 크게 향상시킬 수 있음이 입증되었습니다. 이 연구는 2022년 Signal Transduction and Targeted Therapy에 발표되었습니다.
목적:
이 연구의 1차 목적은 r/r B-세포 NHL 환자에서 chidamide 가교 개입이 CAR-T에 대한 임상 반응을 개선했는지 여부를 평가하는 것이었습니다. 2차 목표는 위의 환자에서 키다마이드를 이용한 가교 요법 및 후속 CAR-T 주입의 안전성을 평가하는 것이었습니다. 탐구 목적은 NOXA 발현에 대한 chidamide 개입의 효과를 조사하는 것이었습니다.
설계:
이것은 다기관, 전향적, 통제된, 오픈 라벨, 제 1/2상 연구입니다. r/r B-세포 NHL 환자 120명이 등록됩니다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 수집 전에 생검을 시행하였고, 면역조직화학(IHC)에 의해 NOXA 발현 수준을 검출하였다.
NOXA 발현이 높은(IHC 점수 > 4) 환자는 PBMC 수집, 가교 요법(키다미드 없음), 플루다라빈 및 시클로포스파미드(FC) 요법 컨디셔닝, CAR-T 세포 주입을 포함한 기존 CAR-T 프로세스(n=60)로 치료를 받았습니다. , 효능 평가 및 후속 조치; NOXA 발현이 낮은 환자(IHC 점수 0 - 4)는 앞에서 언급한 기존 CAR-T 그룹(n=30) 또는 chidamide 가교 요법을 포함하는 CAR-T 그룹(n=30)에 1:1로 무작위로 할당되었습니다.
chidamide를 포함하는 가교 요법은 단일 요법과 병용 요법으로 구분됩니다. Chidamide 병용 개입은 높은 종양 부담, 질병의 급속한 진행, 압박 증상, 특정 부위 또는 기관의 침범 및 해결해야 할 기타 부담 감소의 경우에 사용할 수 있습니다. chidamide 외에 다음 약물 중 하나 이상의 조합이 허용됩니다: 글루코코르티코이드, BTK 억제제, 화학 요법, 이전에 사용된 기타 내성 약물 등.
이 연구에서 상업적 CAR-T 세포(주로 Relma-cel, Axi-cel 또는 다른 상업적 CAR-T 세포도 허용됨) 또는 CD19를 표적으로 하는 실험적 CAR-T 세포가 허용되었습니다.
가능한 경우 NOXA 발현이 낮은 그룹의 경우 CAR-T 주입 전에 NOXA 발현의 변화를 감지하기 위해 동일한 부위에서 2차 생검을 수행했습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Weidong Han, Ph.D
- 전화번호: +86-10-55499341
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
연구 장소
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Beijing, 중국
- 모병
- Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
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연락하다:
- Weidong Han, Ph.D
- 전화번호: +86-010-55499341
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
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Beijing
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Beijing, Beijing, 중국
- 모병
- Peking Union Medical College Hospital
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연락하다:
- Wei Zhang, Ph.D
- 전화번호: +86-010-69156114
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Beijing, Beijing, 중국
- 모병
- Peking University Cancer Hospital
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연락하다:
- Zhitao Ying, Ph.D
- 전화번호: +86-010-88121122
- 이메일: yingzhitao001@163.com
-
Beijing, Beijing, 중국
- 모병
- Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University
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연락하다:
- Liang Wang
- 전화번호: +86-010-58266699
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Guangdong
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Guangzhou, Guangdong, 중국
- 모병
- ZhuJiang Hospital of Southern Medical University
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연락하다:
- Yuhua Li, Ph.D
- 전화번호: +86-020-61643888
- 이메일: liyuhua2011gz@163.com
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Guangzhou
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Guangzhou, Guangzhou, 중국
- 모병
- Sun Yat-sen University Cancer Hospital
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연락하다:
- Qingqing Cai, Ph.D
- 전화번호: +86-020-87343392
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Hubei
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Wuhan, Hubei, 중국
- 모병
- Tongji Hospital, Tongji Medical College of HUST
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연락하다:
- Liang Huang, Ph.D
- 전화번호: +86-027-83662640
- 이메일: lhuang@tjh.tjmu.edu.cn
-
Wuhan, Hubei, 중국
- 모병
- Xiehe Hospital, Tongji Medical College of HUST
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연락하다:
- Heng Mei, Ph.D
- 전화번호: +86-027-85726114
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, 중국
- 모병
- Tongji Hospital of Tongji University
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연락하다:
- Aibin Liang, Ph.D
- 전화번호: +86-021-66111019
- 이메일: Lab7182@tongji.edu.cn
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, 중국
- 모병
- West China Hospital of Sichuan University
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연락하다:
- Ting Niu, Ph.D
- 전화번호: +86-18980601242
- 이메일: tingniu@sina.com
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Suzhou
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Suzhou, Suzhou, 중국
- 모병
- The First Affiliated Hospital of Soochow University
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연락하다:
- Caixia Li, Ph.D
- 전화번호: +86-0512-65223637
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Tianjin
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Tianjin, Tianjin, 중국
- 모병
- Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital
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연락하다:
- Huilai Zhang, Ph.D
- 전화번호: 18622221228
- 이메일: zhlwgq@126.com
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, 중국
- 모병
- The First Affiliated Hospital of Zhejiang University
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연락하다:
- Wenbin Qian, Ph.D
- 전화번호: +86-0571-88208277
- 이메일: qianwenb@aliyun.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 16-75세, 남성 또는 여성;
- 재발성 또는 불응성 거대 B 세포 림프종(LBCL), 등급 1-3a 여포성 림프종(FL) 및 맨틀 세포 림프종(MCL). 재발성 또는 불응성 질환은 2차 이상(CD20 단클론 항체 및 독소루비신 포함) 전신 치료 후 진행 또는 1차 내성(1차 치료 중 또는 치료 완료 후 6개월 이내에 질환 진행)으로 정의했다. LBCL에는 미만성 거대 B세포 림프종 비특이적 유형(DLBCL-NOS), 여포성 림프종(TFL)으로 변형된 미만성 거대 B세포 림프종, 등급 3b FL, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(PMBCL), 고급 MYC 및 Bcl-2 및/또는 Bcl-6 재배열을 동반한 B-세포 림프종(더블 스트라이크/트리플 히트 림프종, DHL/THL);
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 신체 상태는 0-3입니다.
- 기대 수명 ≥12주;
- 피험자는 연구 센터 실험실에서 면역조직화학적 NOXA 테스트 및 병리학 검토를 위해 절제 또는 큰 바늘 림프절 또는 조직 생검을 받거나 가장 최근에 보관된 조직에서 림프절 또는 조직 생검을 제공할 의향이 있어야 합니다.
- 측정 가능한 표적 병변이 있습니다.
- CD19 양성;
다음 기준에 따라 피임법을 사용할 의향이 있습니다.
A. 가임기(15-49세) 여성은 치료 시작 전 7일 이내에 음성 결과로 임신 테스트를 받아야 합니다. B. 가임 여성은 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다(최소한 99%의 피임 성공률). 피험자는 99% 이상의 성공률로 사용 가능한 피임 방법과 의사소통하고 기간에 대한 이해를 확인해야 합니다. C. 남성 대상자는 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 93일 동안 효과적인 피임법을 사용했습니다(최소한 99%의 피임 성공률). 피험자는 99% 이상의 성공률로 사용 가능한 피임 방법과 의사소통하고 기간에 대한 이해를 확인해야 합니다. D. 불임 여성(즉, 자궁절제술 및/또는 양측 난소절제술 또는 무월경 ≥12개월 및 연령 > 45세에 의해 외과적으로 불임된 여성)은 위의 A 및 B 조건에 해당하지 않습니다.
- 적절한 골수 및 장기 기능(성장 인자로는 정상 수치를 얻을 수 없으며, 골수 림프종 침범으로 인한 혈구 감소증은 아래 조건 A, B 및 C에 해당하지 않음) :
A. 호중구수(ANC) ≥1.0×10^9/L; B. 헤모글로빈 ≥8.0g/dL; C. 혈소판 수 ≥50×10^9/L; D. 총 빌리루빈 ≤1.5× 정상 상한치(ULN)(길버트 증후군, 폐문 압박 선종으로 인한 담즙 정체, 간 침범 또는 림프종으로 인한 담도 폐쇄 환자의 경우 ULN의 3배 미만); E. ALT/AST(Alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase) ≤2.5 x ULN 또는 ≤5 x ULN 간 침습이 있을 때; F. cockcroft-gault 공식을 사용하여 크레아티닌 청소율 ≥40ml/min 또는 사구체 여과율 ≥40ml/min/1.73m2 수정된 신장 질환 식이 공식 사용; G. 리파아제 ≤1.5×ULN.
제외 기준:
- Chidamide 약물에 알레르기가 있는 것으로 알려진 환자;
- 림프종은 중추 신경계를 포함합니다.
- 알려진 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 면역 양성 검사;
- 헤르페스 바이러스 감염, 급성 또는 만성 활동성 B형 간염, 급성 또는 만성 활동성 C형 간염 등 항바이러스제로 제어할 수 없는 바이러스 감염 [참고: 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 보균자 또는 비활동성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성 피험자 및 검출 한계보다 낮은 HBV-DNA가 그룹에 포함될 수 있습니다. C형 간염 바이러스(HCV) 항체 음성이 등록될 수 있습니다. HCV 항체 양성 환자는 음성이 등록될 수 있는 경우 HCV-RNA에 대한 검사를 받아야 합니다];
- 치료를 요하는 활동성 전염병의 존재;
- 등록 전 30일 이내에 생백신을 접종받았음;
- 등록 전 12개월 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환(즉, 질병 조절 약물, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제). 참고: 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 장애에 대한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료로 간주되지 않습니다.
- 심한 알레르기 반응의 병력;
- New York Heart Association에서 클래스 III-IV로 분류한 울혈성 심부전 또는 조절되지 않는 부정맥의 존재;
- 임상적으로 유의한 심전도 이상 및 악성 부정맥의 잠재적 위험이 있는 환자
- 등록 전 6개월 이내에 발생한 불안정 협심증, 급성 심근 경색 및/또는 심장 전달 문제를 포함하는 임상적으로 유의한 심장 사건;
- 등록 전 3개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력;
- 등록 전 28일 이내에 대수술 또는 외상이 발생했거나 주요 부작용이 회복되지 않은 경우
- 신장, 간, 혈액, 위장, 내분비, 폐, 신경, 뇌 또는 정신 장애를 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 주요 의학적 상태를 동반하는 경우
- 완치된 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암, 전립선 상피내 종양 및 자궁경부의 상피내암종을 제외한 등록 전 3년 이내의 현재 또는 이전 악성 종양;
- 알려진 정신적 또는 신체적 질병이 연구 요구 사항에 대한 협력을 방해하거나 결과 또는 결과 해석을 방해하고 치료 연구자의 의견으로 환자를 연구 참여에 부적합하게 만드는 상태;
- 연구자의 판단이 전체 연구 참여를 방해하는 상황이 있습니다. 피험자에게 중대한 위험이 있는 상황 또는 연구 데이터의 해석을 방해하는 경우
- 임신 또는 수유 중인 환자
- 경구 약물을 삼키거나 유지할 수 없음, 흡수 장애 증후군, 위장 기능에 현저하게 영향을 미치는 질병, 위 또는 소장의 전체 절제, 궤양성 대장염, 증후성 염증성 장 질환, 부분 또는 전체 장 폐쇄;
- 정보에 입각한 동의서에 서명할 의사가 없거나 이해할 수 없음.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 높은 NOXA 발현
NOXA IHC 점수 > 4; 가교 요법은 허용되었지만 chidamide를 포함하지 않았습니다. n=60.
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환자는 CAR-T 세포 주입 3~5일 전에 FC 요법 컨디셔닝을 받아야 합니다.
권장 요법은 플루다라빈(25-30 mg/m^2)과 시클로포스파미드(250-500 mg/m^2)를 3일 연속 매일 정맥 주사하는 것입니다.
임상의는 환자의 실제 상황에 따라 세척 요법을 조정할 수도 있습니다.
다른 이름들:
Relma-cel의 경우 100 × 10^6 또는 Axi-cel의 경우 2 × 10^6/kg의 목표 용량으로 CAR로 형질도입된 자가 T 세포의 단일 주입.
다른 상업용 CAR-T 용량은 특정 약물 주입 지침에 따라 결정됩니다.
실험용 CAR-T의 투여량은 조사자에 의해 결정되었습니다.
주입 부피는 CAR-T 세포 밀도와 권장 용량을 기준으로 계산되었습니다.
다른 이름들:
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실험적: 낮은 NOXA 발현 및 chidamide 개입 없음
NOXA IHC 점수 < 4; 가교 요법은 허용되었지만 chidamide를 포함하지 않았습니다. n=30.
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환자는 CAR-T 세포 주입 3~5일 전에 FC 요법 컨디셔닝을 받아야 합니다.
권장 요법은 플루다라빈(25-30 mg/m^2)과 시클로포스파미드(250-500 mg/m^2)를 3일 연속 매일 정맥 주사하는 것입니다.
임상의는 환자의 실제 상황에 따라 세척 요법을 조정할 수도 있습니다.
다른 이름들:
Relma-cel의 경우 100 × 10^6 또는 Axi-cel의 경우 2 × 10^6/kg의 목표 용량으로 CAR로 형질도입된 자가 T 세포의 단일 주입.
다른 상업용 CAR-T 용량은 특정 약물 주입 지침에 따라 결정됩니다.
실험용 CAR-T의 투여량은 조사자에 의해 결정되었습니다.
주입 부피는 CAR-T 세포 밀도와 권장 용량을 기준으로 계산되었습니다.
다른 이름들:
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실험적: 낮은 NOXA 발현 및 chidamide 개입
NOXA IHC 점수 < 4; 키다미드 단독 또는 조합을 포함하는 가교 요법; n=30.
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환자는 CAR-T 세포 주입 3~5일 전에 FC 요법 컨디셔닝을 받아야 합니다.
권장 요법은 플루다라빈(25-30 mg/m^2)과 시클로포스파미드(250-500 mg/m^2)를 3일 연속 매일 정맥 주사하는 것입니다.
임상의는 환자의 실제 상황에 따라 세척 요법을 조정할 수도 있습니다.
다른 이름들:
Relma-cel의 경우 100 × 10^6 또는 Axi-cel의 경우 2 × 10^6/kg의 목표 용량으로 CAR로 형질도입된 자가 T 세포의 단일 주입.
다른 상업용 CAR-T 용량은 특정 약물 주입 지침에 따라 결정됩니다.
실험용 CAR-T의 투여량은 조사자에 의해 결정되었습니다.
주입 부피는 CAR-T 세포 밀도와 권장 용량을 기준으로 계산되었습니다.
다른 이름들:
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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모든 참가자 중 CAR-T 주입 후 6개월에 무진행 생존(PFS) 참가자 비율
기간: 6 개월
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PFS는 CAR-T 주입 날짜와 질병 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 사이의 시간으로 정의됩니다.
연구 종점의 통계 분석 시점에 PFS 사건은 없었고 데이터는 마지막 객관적 종양 평가 날짜로 잘렸습니다.
후속 조치를 취하지 못하거나 정보에 입각한 동의를 철회한 환자는 종점 평가에 포함되며 마지막 객관적 종양 평가 날짜로 데이터가 잘립니다.
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6 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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키다미드 가교 및 후속 CAR-T 주입 아암의 부작용(AE) 발생률
기간: 12 개월
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AE는 무작위 배정 날짜와 CAR-T 주입 후 12개월 날짜 사이의 모든 부작용으로 정의됩니다.
AE는 약물에 대한 인과관계와 관계없이 약물 사용의 목적과 관련되지 않고 약물 사용과 시간과 관련된 부작용 징후(비정상적 실험실 검사 등 포함), 증상 또는 질병일 수 있습니다. 혈구감소증, 사이토카인 방출 증후군, 신경독성 등
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12 개월
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전체 참가자 중 CAR-T 주입 3개월 후 객관적 반응률(ORR)이 있는 참가자
기간: 3 개월
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ORR은 조사자가 평가하고 Lugano 2014 평가 기준에 따라 완전 반응 또는 부분 반응을 달성한 피험자의 백분율로 정의되었습니다.
데이터 분석 기한까지 객관적인 응답 기준을 충족하지 못하는 모든 피험자는 무응답자로 간주됩니다.
이 종점의 출처에는 CAR-T 주입 후 및 추가 항종양 요법 전에 얻은 반응 평가만 포함됩니다.
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3 개월
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전체 참가자 중 CAR-T 주입 후 3개월째 완전반응률(CRR)이 있는 참가자
기간: 3 개월
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CRR은 조사관이 평가하고 Lugano 2014 평가 기준에 따라 CR을 달성한 피험자의 백분율로 정의되었습니다.
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3 개월
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모든 참가자 중 CAR-T 주입 후 6개월에 무재발 생존(RFS)이 있는 참가자의 비율
기간: 6 개월
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RFS는 CAR-T 주입 후 완전 반응을 보인 피험자의 경우 CAR-T 주입 날짜와 첫 번째 림프종 재발(국소, 국소, 원격 전이) 또는 사망(원인이 무엇이든) 날짜 사이의 시간으로 정의되었습니다.
살아 있고 질병이 재발하지 않은 참가자의 경우 RFS는 질병 평가와 마지막 방문/접촉 날짜에 검열되었습니다.
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6 개월
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모든 참가자 중 CAR-T 주입 후 12개월에 RFS가 있는 참가자의 비율
기간: 12 개월
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RFS는 위와 같이 정의되었습니다.
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12 개월
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모든 참가자 중 CAR-T 주입 후 12개월에 무진행생존(PFS) 참가자 비율
기간: 12 개월
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PFS는 위와 같이 정의되었습니다.
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12 개월
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모든 참가자 중 CAR-T 주입 후 12개월에 전체 생존(OS)이 있는 참가자의 비율
기간: 12 개월
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OS는 CAR-T 주입 날짜와 모든 원인으로 인한 사망 사이의 시간으로 정의되었습니다.
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12 개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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NOXA 발현에 대한 chidamide 개입의 효과
기간: 평균 4주
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NOXA 발현이 낮은 그룹의 경우, CAR-T 주입 전에 NOXA 발현의 변화를 감지하기 위해 동일한 부위에서 2차 생검을 수행했습니다.
chidamide bridging 그룹에서 2차 생검의 시기는 chidamide 치료의 최소 6배와 CAR-T 주입 전에 정해졌다.
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평균 4주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CHN-PLAGH-BT-071
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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