以前の抗 PD-1/PD-L1 に耐性のある選択された固形腫瘍を有する患者におけるアフレセルチブ + シンチリマブ + 化学療法

包含基準:

1. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であり、書面によるインフォームドコンセントを提供できる。

2. 以前の治療:

   • 第I相では、患者は少なくとも1回の全身抗がん治療を受けていました（ネオアジュバント/アジュバント療法を含む）は、登録する資格があります）。 抗 PD-1/PD-L1 に耐性のある患者が優先されます。
   • フェーズ II では、患者は次の 2 つの基準を同時に満たす必要があります。

   A：抗PD-1/PD-L1耐性：抗PD-1/PD-L1療法（ネオアジュバント/アジュバント療法を含む）を6週間（2サイクル）以上受け、抗PD-1/PD療法後に増悪-L1またはそれらの併用療法。

   B: 再発/転移期間中に <=3 ラインの体系的治療を受けた。

3. 腫瘍診断:

   • 第I相では、術前補助療法/補助療法を含む少なくとも1回の全身性抗がん治療を受けた患者は、組織学的に局所進行性または転移性固形腫瘍の診断が確認されており、登録する資格があります。 以前の抗PD-1 / PL-1またはその併用療法に耐性のある、以下の5つの選択されたがんタイプの患者は、より高い優先度で登録されます。

   • フェーズ II では、患者は次の診断のみが許可されます。

     • CC: 組織学的に確認された転移性、再発性または持続性の扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、子宮頸部の腺癌の患者は許可されます。 子宮頸がんの他の組織型は除外されます。
     • EC: 組織学的に確認された転移性、再発性または持続性上皮性子宮内膜がんの患者で、子宮内膜様がん、高悪性度の漿液性がん、または明細胞がんを伴う。 子宮内膜がんの他の組織型は除外されます。
     • EsC: 組織学的に確認された局所進行性、再発性または転移性食道扁平上皮癌または Her2-腺癌の患者。
     • NSCLC: 組織学的に確認された局所進行、再発、または転移性非小細胞肺がん (扁平上皮がんまたは腺がん、腺扁平上皮がん) の患者で、EGFR 野生型状態、KRAS 野生型状態、および ALK 陰性再構成状態を有する患者。
     • GC/GEJC: 組織学的に局所進行性、再発性、または転移性が確認された Her2-胃腺癌または胃食道接合部腺癌または扁平上皮癌の患者は許可されます。

4. バイオマーカー検査:

   • フェーズ I では、腫瘍サンプルを使用したバイオマーカー検査はオプションです。 ただし、cfDNAの血液検査が必要です。
   • 第 II 相では、患者が以前に腫瘍サンプルの PTEN/PI3K/AKT 遺伝子変異または免疫組織化学検査を報告書で受けている場合、それ以上の腫瘍サンプルのバイオマーカー検査は必要ありませんが、この研究では血液 cfDNA 検査が依然として必要です。 それ以外の場合、患者は、PTEN 免疫組織化学検査および PTEN/PI3K/AKT 遺伝子変化のためのアーカイブまたは生検腫瘍サンプル、および/または無細胞 DNA (cfDNA) テストのための PTEN/PI3K/AKT 遺伝子変化のための血液サンプルを提供できる必要があります。 研究登録から2年以内に得られたアーカイブ腫瘍組織サンプル、または以前に照射されていない腫瘍病変の新たに得られたコア生検または切除生検は、IHCテストおよび遺伝子配列決定テストに受け入れられます。 ホルマリン固定、パラフィン包埋組織ブロックは、スライド上で切断するのに適しています。
   • 患者がアーカイブまたは生検腫瘍サンプルを提供できない場合は、スポンサーに連絡してください。
5. -ナブパクリタキセルまたはドセタキセルに適していると治験責任医師が判断した患者。
6. -地元の放射線学によって評価されるように、RECIST 1.1ごとに測定可能な疾患があります。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
7. 患者は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス スコアが 0 ～ 2 である必要があります。

8. 以下に定義する適切な臓器機能を有する。 検体は、試験治療開始前の 10 日以内に収集する必要があります。

   1. 血液学:

      絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 × 109 /L 血小板数 ≥100 × 109 /L ヘモグロビン ≥ 90 g/L

      • 基準は、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン依存性がなく、過去2週間以内に濃縮赤血球輸血がない場合に満たす必要があります。
   2. 腎クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）または施設の標準クレアチニンクリアランスごとに測定または計算（クレアチニンまたはクレアチニンクリアランスの代わりに糸球体濾過率を使用することもできます） クレアチニンレベルが1.5を超える参加者の場合、≥30 mL /分 ×機関ULN。

   3. -総ビリルビンレベルが1.5×ULNを超える参加者の場合、肝臓の総ビリルビン≤1.5×ULNまたは直接ビリルビン≤ULN。

      AST（SGOT）およびALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝転移のある参加者の≤5×ULN）。

   4. 凝固国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤1.5 × ULN。
9. 2 型糖尿病のない患者では空腹時血糖が 126 mg/dL 以下または 7.0 mmol/L 以下、2 型糖尿病患者では 167 mg/dL 以下または 9.3 mmol/L 以下。または糖化ヘモグロビン (HbA1c) ≤8%。
10. 研究者の評価に基づく平均余命は12週間以上。
11. 患者は、前治療としての化学療法、放射線および外科手術に関連する有害事象から、安定した症状を除くCTCAE v5.0でグレード1以下に回復している(例: 脱毛症、皮膚の色素沈着。）

12. 患者は、以下のように、研究中および中止後少なくとも 16 週間は効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。

    1. 完全な禁酒（それが彼らの好みの通常のライフスタイルである場合）
    2. 子宮内器具またはホルモン放出システム
    3. 避妊インプラント
    4. 経口避妊薬（バリア法追加）または
    5. 確認された無精子症の精管切除されたパートナーがいます。
    6. 男性患者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
13. 患者は、薬物の吸収を妨げる胃腸疾患がなくても、経口薬を飲み込んで保持することができます。

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中。 妊娠の可能性があり、治療前の尿妊娠検査が陽性である女性。 尿検査で陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
2. -治験薬の初回投与前の28日以内（または5半減期のいずれか短い方）の以前の抗がん治療または治験薬。
3. 以前にAKTまたはPI3キナーゼ経路またはmTOR阻害剤を投与された患者は登録されません。
4. -免疫関連のAEのために以前の抗PD-1 / PD-L1を中止した患者。
5. -研究治療の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。
6. 臨床的に制御されていない胸水/腹水を伴う（胸水ドレナージを必要としない、またはドレナージを停止してから3日後に胸水の有意な増加がない患者を登録することができます）;
7. 周囲の重要な臓器を圧迫している腫瘍、上大静脈を圧迫している腫瘍、または縦隔大血管、心臓などに浸潤している腫瘍;
8. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
9. -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けています 治験薬の最初の投与前の7日以内。
10. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。 -皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、尿路上皮癌の移行上皮癌、または上皮内癌（例えば、乳癌、上皮内子宮頸癌）を有する参加者は潜在的に根治的な治療を受けています除外されません。
11. -抗てんかん薬を必要とする発作の素因となる可能性のある状態の発作の病歴;脳動静脈奇形;または、浮腫または質量効果を引き起こしている神経鞘腫および髄膜腫などの頭蓋内腫瘤。
12. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療された脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます試験治療の初回投与前の少なくとも14日間。
13. -シンチリマブまたはアフレセルチブおよび/またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
14. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用） 研究治療の最初の投与前。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。
15. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、間質性肺炎を併発しています。
16. -全身療法を必要とする活動性感染症、活動性梅毒感染症、活動性肺結核感染症、HIV感染症（つまり、HIV 1または2抗体陽性）があります。
17. -ニューヨーク心臓協会のグレードII以上のうっ血性心不全、不安定狭心症、過去6か月以内の心筋梗塞、または過去6か月以内の重大な心血管障害に関連する重篤な不整脈。
18. 修正QTc間隔の延長、フリデリシアの補正式によって男性で450ミリ秒、女性で470ミリ秒を超えるように補正される：ペースメーカーによる右脚ブロックまたは左脚ブロックによるQTc間隔の延長を除く。
19. -制御されていない高血圧の存在（収縮期血圧（BP）> 160 mmHgまたは拡張期血圧> 100 mmHg）。 高血圧の既往歴のある患者は、血圧が降圧治療によってこれらの制限内に制御されている場合に許可されます。

20. -既知の未治療の活動性B型肝炎（HBsAg（+）およびHBV DNA≧200 IU / mL（1000コピー/ ml）として定義）または活動性C型肝炎ウイルス感染（HCV抗体陽性およびHCV-RNAレベルが下限を超えていると定義）検出）。

    注: HBV DNA < 200 IU/ml または検出下限未満の被験者は適格です。 ウイルス量が 200 IU/mL 未満のアクティブな HBV 治療を受けている患者は、試験治療全体を通じて同じ治療を継続する必要があります。

21. -研究の要件に協力する患者の能力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
22. 強力な CYP3CA、OATP、BRCP 基質またはインデューサーを投与されている患者は適格ではありません。 禁止薬物のリストについては、プロトコル関連のセクションを参照してください。
23. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
24. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたる患者の参加を妨げる、または参加する患者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
25. -患者はこの研究中に放射線療法を必要とします。