Afuresertib +Sintilimab+kjemoterapi hos pasienter med utvalgte solide svulster som er motstandsdyktige mot tidligere anti-PD-1/PD-L1

Inklusjonskriterier:

1. Være >=18 år på dagen for undertegning av informert samtykke og kunne gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.

2. Tidligere behandlinger:

   • I fase I hadde pasienter minst 1 tidligere systemisk anti-kreftbehandling (inkludert neoadjuvant/adjuvant terapi er kvalifisert til å bli registrert). Pasienter som er resistente mot anti-PD-1/PD-L1 foretrekkes.
   • I fase II bør pasienter oppfylle følgende 2 kriterier samtidig:

   A: resistent mot anti-PD-1/PD-L1: tidligere mottatt i minst 6 uker (2 sykluser) anti-PD-1/PD-L1 (inkludert neoadjuvant/adjuvant terapi) og utviklet seg etter anti-PD-1/PD -L1 eller deres kombinasjonsterapier.

   B: mottok <=3 linjer systematisk terapi under tilbakevendende/metastatisk periode.

3. Tumordiagnose:

   • I fase I hadde pasienter en histologisk bekreftet diagnose av lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster som hadde minst 1 tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert neoadjuvant/adjuvant terapi er kvalifisert til å bli registrert. Pasientene med de 5 utvalgte krefttypene nedenfor som er resistente mot tidligere anti-PD-1/PL-1 eller dets kombinasjonsterapier vil bli registrert med høyere prioritet.

   • I fase II vil pasientene kun ha følgende diagnoser:

     • CC: Pasienter med histologisk bekreftet metastatisk, tilbakevendende eller vedvarende plateepitelkarsinom, adenokarsinom, adenokarsinom i livmorhalsen er tillatt. De andre histologiske typene livmorhalskreft vil bli ekskludert.
     • EC: Pasienter med histologisk bekreftet metastatisk, tilbakevendende eller vedvarende epitelialt endometriekarsinom med endometrioid, høygradig serøst eller klarcellet karsinom. De andre histologiske typene endometriekreft vil bli ekskludert.
     • EsC: Pasienter med histologisk bekreftet lokalt fremskredent, tilbakevendende eller metastase esophageal plateepitelkarsinom eller Her2-adenokarsinom.
     • NSCLC: Pasienter med histologisk bekreftet lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (plateepitelkarsinom eller adenokarsinom, adenokarsinom), som har EGFR villtypestatus, KRAS villtypestatus og ALK-negativ omorganiseringsstatus.
     • GC/GEJC: Pasienter med histologisk bekreftet lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk Her2- gastrisk adenokarsinom eller gastroøsofageal junction adenokarsinom eller plateepitelkarsinom tillatt.

4. Biomarkørtest:

   • I fase I er biomarkørtesten med tumorprøve valgfri. Blodprøve av cfDNA er imidlertid nødvendig.
   • I fase II, hvis pasienten har tidligere tumorprøve PTEN/PI3K/AKT-genendringer eller immunhistokjemitest med rapport, er det ikke nødvendig med ytterligere tumorprøvebiomarkørtest, men blod cfDNA-testen er fortsatt nødvendig i denne studien. Ellers bør pasienten kunne gi arkiv- eller biopsitumorprøver for PTEN-immunhistokjemi og PTEN/PI3K/AKT-genendringer, og/eller blodprøven for PTEN/PI3K/AKT-genendringer for cellefritt DNA (cfDNA)-test. Den arkivale tumorvevsprøven oppnådd bedre innen 2 år fra studieregistrering eller nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet, vil bli akseptert for IHC-test og gensekvenseringstest. Formalinfikserte, parafininnstøpte vevsblokker er foretrukket å snittes på objektglassene.
   • Ta kontakt med sponsor hvis pasienten ikke kan gi arkiv- eller biopsitumorprøver.
5. Pasienter som er egnet for nab-paklitaksel eller docetaksel vurdert av utreder.
6. Har målbar sykdom per RECIST 1.1 vurdert av lokal radiologi. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
7. Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score på 0-2.

8. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling.

   1. Hematologisk:

      Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L Blodplateantall ≥100 × 109 /L Hemoglobin ≥ 90 g/L

      • Kriteriene må oppfylles uten granulocytt-kolonistimulerende faktor, erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer i løpet av de siste 2 ukene.
   2. Nyrekreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) ELLER Målt eller beregnet per institusjonell standard kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN.

   3. Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN.

      AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser).

   4. Koagulasjon Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
9. Fastende glukose ≤126 mg/dL eller ≤7,0 mmol/L for pasienter uten type 2 diabetes og ≤167 mg/dL eller ≤9,3 mmol/L for pasienter med type 2 diabetes; ELLER glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≤8 %.
10. Forventet levealder på 12 uker eller mer basert på etterforskerens vurdering.
11. Pasienter har kommet seg etter uønskede hendelser assosiert med kjemoterapi, stråling og kirurgisk operasjon som forbehandling til grad 1 eller lavere med CTCAE v5.0 ekskludert stabile symptomer (f.eks. alopecia, hudhyperpigmentering.).

12. Pasienter må godta å bruke effektiv prevensjon under studien og i minst 16 uker etter seponering som følger:

    1. Total avholdenhet (hvis det er deres foretrukne og vanlige livsstil)
    2. En intrauterin enhet eller hormonfrigjørende system
    3. Et prevensjonsimplantat
    4. Et oralt prevensjonsmiddel (med ekstra barrieremetode) ELLER
    5. Ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi.
    6. Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode.
13. Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin uten gastrointestinale sykdommer for å forstyrre medikamentabsorpsjonen.

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller amming. En kvinne i fertil alder, som har en positiv uringraviditetstest før behandling. Hvis urintesten ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
2. Tidligere kreftbehandling eller andre undersøkelsesmidler innen 28 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før den første dosen av studiemedikamenter.
3. Pasienter som tidligere har mottatt AKT eller PI3 kinase pathway eller mTOR-hemmere vil ikke bli registrert.
4. Pasienter som tidligere avbrøt anti PD-1/PD-L1 på grunn av immunrelatert AE.
5. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.
6. Ved klinisk ukontrollert pleural effusjon/ascites (pasienter som ikke trenger effusjonsdrenering eller som ikke har noen signifikant økning i effusjon 3 dager etter avsluttet drenering kan inkluderes);
7. Med en svulst som komprimerer de omkringliggende viktige organene, komprimerer den øvre vena cava, eller invaderer de store mediastinale karene, hjertet, etc.;
8. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
9. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
10. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overgangscellekarsinom av urotelial kreft eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
11. Anamnese med anfall av tilstand som kan disponere for anfall som trenger antiepileptiske medisiner; hjerne arteriovenøs misdannelse; eller intrakranielle masser, som schwannomer og meningeomer som forårsaker ødem eller masseeffekt.
12. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
13. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor Sintilimab eller afuresertib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
14. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) før den første dosen av studiebehandlingen. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
15. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt som krevde steroider eller har samtidig interstitiell lungebetennelse.
16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, aktiv syfilisinfeksjon, aktiv lungetuberkuloseinfeksjon, HIV-infeksjon (dvs. HIV 1 eller 2 antistoff positiv).
17. New York Heart Association kongestiv hjertesvikt av grad II eller høyere, ustabil angina, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene eller alvorlig hjertearytmi assosiert med betydelig kardiovaskulær svekkelse i løpet av de siste 6 månedene.
18. Forlengelse av korrigert QTc-intervall, som korrigert av Fridericias korreksjonsformel til mer enn 450 msek for menn og 470 msek for kvinner: med mindre forlenget QTc-intervall på grunn av høyre grenblokk eller venstre grenblokk med pacemaker.
19. Tilstedeværelse av ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk (BP) >160 mmHg eller diastolisk BP>100 mmHg). Pasienter med hypertensjon i anamnesen er tillatt, forutsatt at blodtrykket kontrolleres til innenfor disse grensene med antihypertensiv behandling.

20. Har kjent ubehandlet aktiv hepatitt B (definert som HBsAg (+) og HBV-DNA ≥200 IE/ml (1000 kopier/ml)) eller aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (definert som HCV-antistoffpositive og HCV-RNA-nivå over nedre grense på gjenkjenning).

    Merk: Personer med HBV-DNA < 200 IE/ml eller under den nedre deteksjonsgrensen er kvalifisert. De som er på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 200 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen.

21. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre pasientens evne til å samarbeide med kravene i studien.
22. Pasienter som får et sterkt CYP3CA, OATP, BRCP-substrat eller induktor er ikke kvalifisert. Se protokollrelatert seksjon for listen over forbudte medisiner.
23. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
24. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
25. Pasienten trenger strålebehandling under denne studien.