Afuresertib + Sintilimab + Chemioterapia in pazienti con tumori solidi selezionati resistenti a precedenti anti-PD-1/PD-L1

Criterio di inclusione:

1. Avere >=18 anni di età il giorno della firma del consenso informato ed essere in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione.

2. Trattamenti precedenti:

   • Nella fase I, i pazienti avevano almeno 1 precedente trattamento antitumorale sistemico (compresa la terapia neoadiuvante/adiuvante sono qualificati per essere arruolati). Sono preferiti i pazienti resistenti all'anti-PD-1/PD-L1.
   • Nella fase II, i pazienti devono soddisfare contemporaneamente i seguenti 2 criteri:

   A: resistente ad anti-PD-1/PD-L1: precedentemente ricevuto per almeno 6 settimane (2 cicli) anti-PD-1/PD-L1 (inclusa la terapia neoadiuvante/adiuvante) e progredito dopo anti-PD-1/PD -L1 o le loro terapie combinate.

   B: ricevuto <=3 linee di terapia sistematica durante il periodo ricorrente/metastatico.

3. Diagnosi del tumore:

   • Nella fase I, i pazienti con una diagnosi istologica confermata di tumori solidi localmente avanzati o metastatici che avevano ricevuto almeno 1 precedente trattamento antitumorale sistemico inclusa la terapia neoadiuvante/adiuvante sono qualificati per essere arruolati. I pazienti con i 5 tipi di cancro selezionati di seguito che resistenti a precedenti terapie anti-PD-1/PL-1 o alle sue combinazioni saranno arruolati con una priorità più alta.

   • Nella fase II, saranno ammessi solo i pazienti con le seguenti diagnosi:

     • CC: Sono ammessi pazienti con carcinoma a cellule squamose metastatico, ricorrente o persistente, carcinoma adenosquamoso, adenocarcinoma della cervice confermati istologicamente. Saranno esclusi gli altri tipi istologici di cancro cervicale.
     • EC: Pazienti con carcinoma endometriale epiteliale metastatico, ricorrente o persistente confermato istologicamente con carcinoma endometrioide, sieroso di alto grado o a cellule chiare. Saranno esclusi gli altri tipi istologici di carcinoma endometriale.
     • EsC: Pazienti con carcinoma a cellule squamose esofageo localmente avanzato, ricorrente o metastatico confermato istologicamente o adenocarcinoma Her2.
     • NSCLC: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato, ricorrente o metastatico confermato istologicamente (carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma, carcinoma adenosquamoso), che hanno stato di tipo selvaggio EGFR, stato di tipo selvaggio KRAS e stato di riarrangiamento ALK-negativo.
     • GC/GEJC: sono ammessi pazienti con adenocarcinoma Her2-gastrico confermato istologicamente localmente avanzato, ricorrente o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea o carcinoma a cellule squamose.

4. Test sui biomarcatori:

   • Nella fase I, il test del biomarcatore con campione tumorale è facoltativo. Tuttavia, è richiesto un esame del sangue del cfDNA.
   • Nella fase II, se il paziente ha precedenti alterazioni del gene PTEN/PI3K/AKT del campione tumorale o test immunoistochimico con un referto, non è necessario alcun ulteriore test del biomarcatore del campione tumorale, ma in questo studio è ancora richiesto il test del cfDNA nel sangue. In caso contrario, il paziente deve essere in grado di fornire campioni tumorali archiviati o bioptici per l'immunoistochimica PTEN e le alterazioni del gene PTEN/PI3K/AKT e/o il campione di sangue per le alterazioni del gene PTEN/PI3K/AKT per il test del DNA libero (cfDNA). Il campione di tessuto tumorale d'archivio ottenuto meglio entro 2 anni dall'arruolamento nello studio o la biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata saranno accettati per il test IHC e il test di sequenziamento genico. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina sono preferiti per essere sezionati sui vetrini.
   • Si prega di contattare lo sponsor se il paziente non è in grado di fornire campioni di tumore archiviati o bioptici.
5. Pazienti idonei per nab-paclitaxel o docetaxel giudicati dallo sperimentatore.
6. Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 come valutato dalla radiologia locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
7. I pazienti devono avere un punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2.

8. Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

   1. Ematologico:

      Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L Conta piastrinica ≥100 × 109 /L Emoglobina ≥ 90 g/L

      • I criteri devono essere soddisfatti senza fattore stimolante le colonie di granulociti, dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati nelle ultime 2 settimane.
   2. Creatinina renale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) OPPURE Misurata o calcolata in base alla clearance della creatinina standard istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina) ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale.

   3. Bilirubina totale epatica ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN.

      AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche).

   4. Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
9. Glicemia a digiuno ≤126 mg/dL o ≤7,0 mmol/L per pazienti senza diabete di tipo 2 e ≤167 mg/dL o ≤9,3 mmol/L per pazienti con diabete di tipo 2; OPPURE emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤8%.
10. Aspettativa di vita di 12 settimane o più in base alla valutazione dello sperimentatore.
11. I pazienti si sono ripresi da eventi avversi associati a chemioterapia, radioterapia e intervento chirurgico come pre-trattamento di Grado 1 o inferiore con CTCAE v5.0 esclusi i sintomi stabili (ad es. alopecia, iperpigmentazione cutanea.).

12. I pazienti devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 16 settimane dopo l'interruzione come segue:

    1. Astinenza totale (se è il loro stile di vita preferito e abituale)
    2. Un dispositivo intrauterino o un sistema di rilascio di ormoni
    3. Un impianto contraccettivo
    4. Un contraccettivo orale (con metodo di barriera aggiuntivo) OPPURE
    5. Avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata.
    6. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.
13. Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale senza che le malattie gastrointestinali interferiscano con l'assorbimento del farmaco.

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza o allattamento. Una donna in età fertile, che ha un test di gravidanza sulle urine positivo prima del trattamento. Se il test delle urine non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Precedente trattamento antitumorale o qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose dei farmaci in studio.
3. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto inibitori della via della chinasi AKT o PI3 o mTOR non saranno arruolati.
4. Pazienti che hanno interrotto in precedenza l'anti PD-1/PD-L1 a causa di eventi avversi immuno-correlati.
5. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
6. Con versamento pleurico/ascite clinicamente non controllato (possono essere arruolati pazienti che non necessitano di drenaggio del versamento o che non hanno un aumento significativo del versamento 3 giorni dopo l'interruzione del drenaggio);
7. Con un tumore che comprime gli organi importanti circostanti, comprime la vena cava superiore o invade i grandi vasi mediastinici, il cuore, ecc.;
8. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
9. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma a cellule transizionali del carcinoma uroteliale o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
11. Storia di convulsioni di condizioni che possono predisporre a convulsioni che necessitano di farmaci antiepilettici; malformazione arterovenosa cerebrale; o masse intracraniche, come schwannomi e meningiomi che causano edema o effetto massa.
12. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
13. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a Sintilimab o afuresertib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
14. - Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) prima della prima dose del trattamento in studio. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
15. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha concomitante polmonite interstiziale.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica, infezione da sifilide attiva, infezione da tubercolosi polmonare attiva ， infezione da HIV (cioè HIV 1 o 2 anticorpo positivo).
17. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o grave aritmia cardiaca associata a compromissione cardiovascolare significativa negli ultimi 6 mesi.
18. Prolungamento dell'intervallo QTc corretto, come corretto dalla formula di correzione di Fridericia a maggiore di 450 mSec per i maschi e 470 mSec per le femmine: a meno che l'intervallo QTc prolungato sia dovuto a blocco di branca destro o blocco di branca sinistro con pacemaker.
19. Presenza di ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica (PA) >160 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg). I pazienti con una storia di ipertensione sono ammessi, a condizione che la pressione arteriosa sia controllata entro questi limiti da un trattamento antipertensivo.

20. Ha conosciuto l'epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg (+) e HBV DNA ≥200 IU/mL (1000 copie/ml)) o infezione da virus dell'epatite C attiva (definita come anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento).

    Nota: sono idonei i soggetti con HBV DNA < 200 UI/ml o al di sotto del limite inferiore di rilevamento. Quelli in terapia HBV attiva con carica virale inferiore a 200 UI/mL dovrebbero rimanere sulla stessa terapia per tutto il trattamento in studio.

21. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del paziente di cooperare con i requisiti dello studio.
22. I pazienti che ricevono un forte substrato o induttore di CYP3CA, OATP, BRCP non sono idonei. Si prega di consultare la sezione relativa al protocollo per l'elenco dei farmaci proibiti.
23. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
24. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
25. Il paziente necessita di radioterapia durante questo studio.