Afuresertib + Sintilimab + Quimioterapia en pacientes con tumores sólidos seleccionados que presentan resistencia a anti-PD-1/PD-L1 previos

Criterios de inclusión:

1. Ser mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado y ser capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito para el ensayo.

2. Tratamientos previos:

   • En la fase I, los pacientes tenían al menos 1 tratamiento anticancerígeno sistémico previo (incluida la terapia neoadyuvante/adyuvante están calificados para inscribirse). Se prefieren los pacientes resistentes a anti-PD-1/PD-L1.
   • En la fase II, los pacientes deben cumplir los siguientes 2 criterios simultáneamente:

   A: resistente a anti-PD-1/PD-L1: recibió previamente al menos 6 semanas (2 ciclos) anti-PD-1/PD-L1 (incluida la terapia neoadyuvante/adyuvante) y progresó después de anti-PD-1/PD -L1 o sus terapias combinadas.

   B: recibió <= 3 líneas de terapia sistemática durante el período recurrente/metastásico.

3. Diagnóstico de tumores:

   • En la fase I, los pacientes con un diagnóstico histológico confirmado de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que hayan recibido al menos 1 tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluida la terapia neoadyuvante/adyuvante, están calificados para inscribirse. Los pacientes con los 5 tipos de cáncer seleccionados a continuación que sean resistentes a anti-PD-1/PL-1 previo o sus terapias combinadas se inscribirán con una prioridad más alta.

   • En la fase II, sólo se permitirán los siguientes diagnósticos a los pacientes:

     • CC: Se permiten pacientes con carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, adenocarcinoma de cuello uterino metastásico, recurrente o persistente confirmado histológicamente. Se excluirán los demás tipos histológicos de cáncer de cuello uterino.
     • CE: pacientes con carcinoma endometrial epitelial recurrente o persistente metastásico confirmado histológicamente con carcinoma endometrioide, seroso de alto grado o de células claras. Se excluirán los otros tipos histológicos de cáncer de endometrio.
     • EsC: pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago local avanzado, recurrente o metástasis confirmado histológicamente o adenocarcinoma Her2.
     • NSCLC: Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, recurrente o metastásico confirmado histológicamente (carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso), que tienen estado de tipo salvaje de EGFR, estado de tipo salvaje de KRAS y estado de reordenamiento negativo de ALK.
     • GC/GEJC: se permiten pacientes con adenocarcinoma gástrico Her2- o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o carcinoma de células escamosas localmente avanzado, recurrente o metastásico confirmado histológicamente.

4. Prueba de biomarcadores:

   • En la fase I, la prueba de biomarcadores con muestra tumoral es opcional. Sin embargo, se requiere un análisis de sangre de cfDNA.
   • En la fase II, si el paciente tiene alteraciones previas del gen PTEN/PI3K/AKT en la muestra tumoral o prueba de inmunohistoquímica con un informe, no se necesita más prueba de biomarcadores en la muestra tumoral, pero la prueba de cfDNA en sangre aún se requiere en este estudio. De lo contrario, el paciente debe poder proporcionar muestras tumorales de archivo o de biopsia para la inmunohistoquímica de PTEN y las alteraciones del gen PTEN/PI3K/AKT, y/o la muestra de sangre para las alteraciones del gen PTEN/PI3K/AKT para la prueba de ADN libre de células (cfDNA). La muestra de tejido tumoral de archivo obtenida mejor dentro de los 2 años desde la inscripción en el estudio o la biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente se aceptará para la prueba IHC y la prueba de secuenciación de genes. Es preferible seccionar en los portaobjetos bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formol.
   • Comuníquese con el patrocinador si el paciente no puede proporcionar muestras de tumor de archivo o de biopsia.
5. Pacientes aptos para nab-paclitaxel o docetaxel a juicio del investigador.
6. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 evaluada por radiología local. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
7. Los pacientes deben tener una puntuación de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.

8. Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   1. Hematológico:

      Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109 /L Recuento de plaquetas ≥100 × 109 /L Hemoglobina ≥ 90 g/L

      • Los criterios deben cumplirse sin factor estimulante de colonias de granulocitos, dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las últimas 2 semanas.
   2. Creatinina renal ≤1,5 ​​× límite superior normal (ULN) O medido o calculado según el aclaramiento de creatinina estándar institucional (la tasa de filtración glomerular también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina) ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional.

   3. Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN.

      AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas).

   4. Coagulación Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
9. Glucosa en ayunas ≤126 mg/dL o ≤7,0 mmol/L para pacientes sin diabetes tipo 2 y ≤167 mg/dL o ≤9,3 mmol/L para pacientes con diabetes tipo 2; O hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤8%.
10. Esperanza de vida de 12 semanas o más según la evaluación del investigador.
11. Los pacientes se han recuperado de los eventos adversos asociados con la quimioterapia, la radiación y la operación quirúrgica como tratamiento previo al Grado 1 o inferior con CTCAE v5.0, excluyendo los síntomas estables (p. alopecia, hiperpigmentación de la piel.).

12. Los pacientes deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante al menos 16 semanas después de la interrupción de la siguiente manera:

    1. Abstinencia total (si es su estilo de vida preferido y habitual)
    2. Un dispositivo intrauterino o sistema liberador de hormonas
    3. Un implante anticonceptivo
    4. Un anticonceptivo oral (con método de barrera adicional) O
    5. Tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada.
    6. Los pacientes varones deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado.
13. El paciente puede tragar y retener la medicación oral sin enfermedades gastrointestinales que interfieran con la absorción del fármaco.

Criterio de exclusión:

1. Embarazo o lactancia. Una mujer en edad fértil, que tiene una prueba de embarazo en orina positiva antes del tratamiento. Si la prueba de orina no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Tratamiento previo contra el cáncer o cualquier agente en investigación dentro de los 28 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
3. No se inscribirá a los pacientes que hayan recibido previamente AKT o inhibidores de la vía de la quinasa PI3 o mTOR.
4. Pacientes que descontinuaron el anti PD-1/PD-L1 previo debido a un EA relacionado con el sistema inmunitario.
5. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
6. Con derrame pleural/ascitis clínicamente no controlados (se pueden inscribir pacientes que no necesitan drenaje del derrame o que no tienen un aumento significativo del derrame 3 días después de suspender el drenaje);
7. Con un tumor que comprime los órganos importantes circundantes, comprime la vena cava superior o invade los grandes vasos del mediastino, el corazón, etc.;
8. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
9. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células de transición de cáncer urotelial o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.
11. Antecedentes de convulsiones o afección que puede predisponer a convulsiones que requieran medicamentos antiepilépticos; malformación arteriovenosa cerebral; o masas intracraneales, como schwannomas y meningiomas que están causando edema o efecto de masa.
12. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
13. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a Sintilimab o afuresertib y/o a cualquiera de sus excipientes.
14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
15. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonía intersticial concurrente.
16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica, infección por sífilis activa, infección por tuberculosis pulmonar activa, infección por VIH (es decir, anticuerpos VIH 1 o 2 positivos).
17. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave asociada con deterioro cardiovascular significativo en los últimos 6 meses.
18. Prolongación del intervalo QTc corregido, corregido por la fórmula de corrección de Fridericia a más de 450 ms para hombres y 470 ms para mujeres: a menos que el intervalo QTc se prolongue debido a un bloqueo de rama derecha o bloqueo de rama izquierda con un marcapasos.
19. Presencia de hipertensión no controlada (presión arterial (PA) sistólica >160 mmHg o PA diastólica >100 mmHg). Se permiten pacientes con antecedentes de hipertensión, siempre que la PA esté controlada dentro de estos límites mediante tratamiento antihipertensivo.

20. Tiene hepatitis B activa conocida no tratada (definida como HBsAg (+) y ADN del VHB ≥200 UI/mL (1000 copias/ml)) o infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como anticuerpo VHC positivo y nivel de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).

    Nota: Los sujetos con ADN del VHB < 200 UI/ml o por debajo del límite inferior de detección son elegibles. Las personas que reciben terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 200 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio.

21. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del paciente para cooperar con los requisitos del estudio.
22. Los pacientes que reciben un sustrato o inductor potente de CYP3CA, OATP o BRCP no son elegibles. Consulte la sección relacionada con el protocolo para ver la lista de medicamentos prohibidos.
23. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
24. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante.
25. El paciente necesita radioterapia durante este estudio.