이전 항-PD-1/PD-L1에 내성이 있는 선택된 고형 종양 환자의 아푸레서팁 +신틸리맙+화학요법

포함 기준:

1. 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 하며 시험에 대한 서면 동의서를 제공할 수 있어야 합니다.

2. 이전 치료:

   • 1상에서 환자는 이전에 최소 1회의 전신 항암 치료를 받았습니다(신보조/보조 요법을 포함하여 등록 자격이 있음). 항 PD-1/PD-L1에 내성이 있는 환자가 선호됩니다.
   • 2상에서 환자는 다음 2가지 기준을 동시에 충족해야 합니다.

   A: 항 PD-1/PD-L1에 내성: 이전에 최소 6주(2주기) 항 PD-1/PD-L1(신보강/보조 요법 포함)을 받았고 항 PD-1/PD 후 진행됨 -L1 또는 이들의 병용 요법.

   B: 재발성/전이성 기간 동안 <=3주 체계적 치료를 받았다.

3. 종양 진단:

   • 1상에서 환자는 신보조/보조 요법을 포함하여 이전에 최소 1회의 전신 항암 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양의 조직학적 진단 진단을 받았고 등록 자격이 있습니다. 이전의 항-PD-1/PL-1 또는 그 병용 요법에 내성이 있는 아래 5가지 선택된 암 유형을 가진 환자는 더 높은 우선 순위로 등록됩니다.

   • 2상에서 환자는 다음 진단만 허용됩니다.

     • CC: 조직학적으로 확인된 전이성, 재발성 또는 지속성 편평 세포 암종, 선편평 암종, 자궁경부의 선암종을 가진 환자가 허용됩니다. 다른 조직학적 유형의 자궁경부암은 제외됩니다.
     • EC: 조직학적으로 확인된 전이성, 재발성 또는 지속성 상피 자궁내막 암종과 자궁내막양, 고등급 장액성 또는 투명 세포 암종 환자. 다른 조직학적 유형의 자궁내막암은 제외됩니다.
     • EsC: 조직학적으로 확인된 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 식도 편평 세포 암종 또는 Her2- 선암종 환자.
     • NSCLC: EGFR 야생형 상태, KRAS 야생형 상태 및 ALK-음성 재배열 상태를 갖는 조직학적으로 확인된 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 비소세포폐암(편평 세포 암종 또는 선암종, 선편평 암종) 환자.
     • GC/GEJC: 조직학적으로 확인된 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 Her2-위 선암종 또는 위식도 접합부 선암종 또는 편평 세포 암종이 있는 환자는 허용됩니다.

4. 바이오마커 테스트:

   • 1상에서 종양 샘플을 이용한 바이오마커 검사는 선택 사항입니다. 그러나 cfDNA의 혈액 검사가 필요합니다.
   • 2상에서 환자가 이전에 종양 샘플 PTEN/PI3K/AKT 유전자 변경 또는 보고가 있는 면역조직화학 검사를 받은 경우 추가 종양 샘플 바이오마커 검사가 필요하지 않지만 이 연구에서는 혈액 cfDNA 검사가 여전히 필요합니다. 그렇지 않으면 환자는 PTEN 면역조직화학 및 PTEN/PI3K/AKT 유전자 변형에 대한 보관 또는 생검 종양 샘플 및/또는 무세포 DNA(cfDNA) 테스트를 위한 PTEN/PI3K/AKT 유전자 변형에 대한 혈액 샘플을 제공할 수 있어야 합니다. 연구 등록으로부터 2년 이내에 더 잘 얻은 보관 종양 조직 샘플 또는 이전에 조사되지 않은 종양 병변의 새로 얻은 코어 또는 절제 생검은 IHC 테스트 및 유전자 시퀀싱 테스트에 허용됩니다. 포르말린 고정, 파라핀 내장 조직 블록은 슬라이드에서 절편화하는 것이 좋습니다.
   • 환자가 보관 또는 생검 종양 샘플을 제공할 수 없는 경우 후원자에게 문의하십시오.
5. 시험관이 판단한 nab-paclitaxel 또는 docetaxel에 적합한 환자.
6. 지역 방사선과에서 평가할 때 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 이전에 조사된 영역에 위치한 병변은 그러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
7. 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 점수가 0-2여야 합니다.

8. 아래에 정의된 대로 적절한 기관 기능을 가지고 있어야 합니다. 검체는 연구 치료 시작 전 10일 이내에 수집해야 합니다.

   1. 혈액학적:

      절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 × 109 /L 혈소판 수 ≥100 × 109 /L 헤모글로빈 ≥ 90 g/L

      • 기준은 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴 의존성 및 지난 2주 이내에 충전 적혈구 수혈 없이 충족되어야 합니다.
   2. 신장 크레아티닌 ≤1.5 × 정상 상한(ULN) 또는 기관 표준 크레아티닌 청소율에 따라 측정 또는 계산(크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율 대신 사구체 여과율을 사용할 수도 있음) 크레아티닌 수치 >1.5 × 참가자의 경우 30mL/분 이상 기관 ULN.

   3. 간 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN 또는 총 빌리루빈 수치 >1.5 × ULN인 참여자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ULN.

      AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤2.5 × ULN(간 전이 참가자의 경우 ≤5 × ULN).

   4. 응고 국제 정상화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 × ULN, PT 또는 aPTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 참가자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한.
9. 제2형 당뇨병이 없는 환자의 경우 공복 혈당 ≤126mg/dL 또는 ≤7.0mmol/L, 제2형 당뇨병 환자의 경우 ≤167mg/dL 또는 ≤9.3mmol/L; 또는 당화 헤모글로빈(HbA1c) ≤8%.
10. 연구자의 평가에 근거한 12주 이상의 기대 수명.
11. 환자는 안정적인 증상(예: 탈모증, 피부 색소 침착.).

12. 환자는 다음과 같이 연구 기간 동안 및 중단 후 최소 16주 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

    1. 완전한 금욕(그들이 선호하고 일상적인 생활 방식인 경우)
    2. 자궁 내 장치 또는 호르몬 방출 시스템
    3. 피임 임플란트
    4. 경구 피임약(추가 장벽 방법 사용) 또는
    5. 무정자증이 확인된 정관 수술 파트너가 있습니다.
    6. 남성 환자는 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
13. 환자는 약물 흡수를 방해하는 위장 질환 없이 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있습니다.

제외 기준:

1. 임신 또는 수유. 치료 전에 양성 소변 임신 검사를 받은 가임 여성. 소변 검사가 음성으로 확인되지 않으면 혈청 임신 검사가 필요합니다.
2. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일(또는 5 반감기, 둘 중 더 짧은 것) 이내에 선행 항암 치료 또는 임의의 시험용 제제.
3. 이전에 AKT 또는 PI3 키나제 경로 또는 mTOR 억제제를 받은 환자는 등록되지 않습니다.
4. 면역 관련 AE로 인해 이전 항 PD-1/PD-L1을 중단한 환자.
5. 연구 치료 시작 2주 이내에 이전에 방사선 요법을 받았음. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다.
6. 임상적으로 조절되지 않는 흉막 삼출/복수가 있는 경우(삼출 배액이 필요하지 않거나 배액 중단 3일 후 삼출이 크게 증가하지 않는 환자를 등록할 수 있음);
7. 종양이 주변 중요 장기를 압박하거나 상대정맥을 압박하거나 종격동 대혈관, 심장 등을 침범하는 경우;
8. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
9. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법(1일 프레드니손 등가 10mg을 초과하는 용량) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.
10. 진행 중이거나 지난 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 요로상피암의 이행 세포 암종 또는 잠재적으로 완치 요법을 받은 상피내 암종(예: 유방암, 자궁경부암)이 있는 참가자는 제외되지 않습니다.
11. 항경련제를 필요로 하는 발작의 소인이 될 수 있는 상태의 발작 이력; 뇌 동정맥 기형; 또는 부종 또는 종괴 효과를 일으키는 신경초종 및 수막종과 같은 두개내 종괴.
12. 알려진 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 참가자는 방사선학적으로 안정적이고, 즉 반복 영상으로 최소 4주 동안 진행의 증거가 없고(반복 영상은 연구 스크리닝 중에 수행해야 함) 임상적으로 안정적이며 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 최소 14일 동안.
13. Sintilimab 또는 afurersertib 및/또는 이들의 부형제에 중증 과민성(≥3등급)이 있습니다.
14. 연구 치료의 첫 번째 용량 이전에 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
15. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 동시 간질성 폐렴이 있는 경우.
16. 전신 요법이 필요한 활동성 감염, 활동성 매독 감염, 활동성 폐결핵 감염，HIV 감염(즉, HIV 1 또는 2 항체 양성)이 있습니다.
17. New York Heart Association 등급 II 이상의 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 지난 6개월 이내의 심근 경색증 또는 지난 6개월 이내 심각한 심혈관 손상과 관련된 심각한 심장 부정맥.
18. 남성의 경우 450mSec 이상, 여성의 경우 470mSec 이상으로 수정된 Fridericia의 보정 공식에 의해 수정된 수정된 QTc 간격의 연장: 심박 조율기가 있는 오른쪽 묶음 차단 또는 왼쪽 묶음 차단으로 인해 QTc 간격이 연장되지 않는 한.
19. 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압(BP) >160 mmHg 또는 이완기 혈압 >100 mmHg). 고혈압 병력이 있는 환자는 혈압이 항고혈압제 치료를 통해 이러한 한도 내로 조절되는 경우 허용됩니다.

20. 치료되지 않은 활동성 B형 간염(HBsAg(+) 및 HBV DNA ≥200 IU/mL(1000 copies/ml)으로 정의됨) 또는 활동성 C형 간염 바이러스 감염(HCV 항체 양성 및 HCV-RNA 수준이 발각).

    참고: HBV DNA < 200 IU/ml 또는 검출 하한치 미만인 피험자가 대상입니다. 바이러스 부하가 200 IU/mL 미만인 활성 HBV 요법을 받는 사람은 연구 치료 기간 동안 동일한 요법을 유지해야 합니다.

21. 연구의 요구 사항에 협조하는 환자의 능력을 방해하는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애가 있습니다.
22. 강력한 CYP3CA, OATP, BRCP 기질 또는 유도제를 받는 환자는 적합하지 않습니다. 금지 약물 목록은 프로토콜 관련 섹션을 참조하십시오.
23. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
24. 연구 결과를 혼란스럽게 만들거나, 전체 연구 기간 동안 환자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 환자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견.
25. 환자는 이 연구 동안 방사선 요법이 필요합니다.