Афурерсертиб + синтилимаб + химиотерапия у пациентов с отдельными солидными опухолями, резистентными к предшествующим анти-PD-1/PD-L1

Критерии включения:

1. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия и быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие на исследование.

2. Предшествующее лечение:

   • В фазе I пациенты прошли по крайней мере 1 предшествующее системное противораковое лечение (включая неоадъювантную/адъювантную терапию, которые имеют право на регистрацию). Предпочтительны пациенты, устойчивые к анти-PD-1/PD-L1.
   • Во II фазе пациенты должны одновременно соответствовать двум следующим критериям:

   A: резистентность к анти-PD-1/PD-L1: ранее получали как минимум 6 недель (2 цикла) анти-PD-1/PD-L1 (включая неоадъювантную/адъювантную терапию) и прогрессировали после анти-PD-1/PD -L1 или их комбинированная терапия.

   B: получали <=3 линии систематической терапии в течение рецидивного/метастатического периода.

3. Диагноз опухоли:

   • В фазе I к участию в исследовании допускаются пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом местно-распространенной или метастатической солидной опухоли, которые прошли по крайней мере 1 предшествующее системное противораковое лечение, включая неоадъювантную/адъювантную терапию. Пациенты с 5 выбранными типами рака ниже, которые устойчивы к предшествующей анти-PD-1/PL-1 или их комбинированной терапии, будут зачислены с более высоким приоритетом.

   • Во II фазу допускаются пациенты только со следующими диагнозами:

     • КК: Допускаются больные с гистологически подтвержденным метастатическим, рецидивирующим или персистирующим плоскоклеточным раком, аденоплоскоклеточным раком, аденокарциномой шейки матки. Другие гистологические типы рака шейки матки будут исключены.
     • EC: Пациенты с гистологически подтвержденной метастатической, рецидивирующей или персистирующей эпителиальной эндометриальной карциномой с эндометриоидной, серозной или светлоклеточной карциномой высокой степени злокачественности. Другие гистологические типы рака эндометрия будут исключены.
     • EsC: пациенты с гистологически подтвержденной местно-распространенной, рецидивирующей или метастазирующей плоскоклеточной карциномой пищевода или Her2-аденокарциномой.
     • НМРЛ: пациенты с гистологически подтвержденным местно-распространенным, рецидивирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (плоскоклеточная карцинома или аденокарцинома, аденоплоскоклеточная карцинома), которые имеют статус дикого типа EGFR, статус дикого типа KRAS и статус ALK-отрицательной перегруппировки.
     • GC/GEJC: допускаются пациенты с гистологически подтвержденной местно-распространенной, рецидивирующей или метастатической Her2-аденокарциномой желудка или аденокарциномой желудочно-пищеводного соединения или плоскоклеточной карциномой.

4. Биомаркерный тест:

   • В фазе I тест на биомаркеры с образцом опухоли необязателен. Однако требуется анализ крови на внеклеточную ДНК.
   • На этапе II, если у пациента ранее были изменения гена PTEN/PI3K/AKT в образце опухоли или иммуногистохимический анализ с отчетом, дальнейший тест на биомаркер образца опухоли не требуется, но в этом исследовании по-прежнему требуется анализ вкДНК крови. В противном случае пациент должен иметь возможность предоставить архивные образцы или биоптаты опухоли для иммуногистохимии PTEN и изменений гена PTEN/PI3K/AKT и/или образец крови для выявления изменений гена PTEN/PI3K/AKT для теста бесклеточной ДНК (вкДНК). Архивный образец опухолевой ткани, полученный лучше в течение 2 лет после включения в исследование, или недавно полученная основная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения, ранее не облученного, будут приняты для теста IHC и теста секвенирования генов. Блоки ткани, фиксированные формалином и залитые парафином, предпочтительно изготавливать на предметных стеклах.
   • Пожалуйста, свяжитесь со спонсором, если пациент не может предоставить архивные образцы опухоли или образцы биопсии.
5. Пациенты, которым подходит наб-паклитаксел или доцетаксел, оцениваются исследователем.
6. Иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 по оценке местного радиолога. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
7. Пациенты должны иметь оценку эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.

8. Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

   1. Гематологические:

      Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л Гемоглобин ≥ 90 г/л

      • Критерии должны быть соблюдены без гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение последних 2 недель.
   2. Почечный креатинин ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ Измеряется или рассчитывается в соответствии со стандартом клиренса креатинина учреждения (скорость клубочковой фильтрации также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина) ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × институциональная ВГН.

   3. Печень Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВГН.

      АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень).

   4. Международное нормализованное отношение коагуляции (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
9. Глюкоза натощак ≤126 мг/дл или ≤7,0 ммоль/л для пациентов без диабета 2 типа и ≤167 мг/дл или ≤9,3 ммоль/л для пациентов с диабетом 2 типа; ИЛИ гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≤8%.
10. Ожидаемая продолжительность жизни 12 недель или более по оценке исследователя.
11. Пациенты выздоровели от нежелательных явлений, связанных с химиотерапией, лучевой терапией и хирургической операцией в качестве предварительного лечения, до степени 1 или ниже с CTCAE v5.0, за исключением стабильных симптомов (например, алопеция, гиперпигментация кожи.).

12. Пациенты должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время исследования и в течение как минимум 16 недель после его прекращения следующим образом:

    1. Полное воздержание (если это их предпочтительный и обычный образ жизни)
    2. Внутриматочная спираль или система, высвобождающая гормоны
    3. Противозачаточный имплантат
    4. Оральные контрацептивы (с дополнительным барьерным методом) ИЛИ
    5. Наличие вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией.
    6. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции.
13. Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства без желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию лекарств.

Критерий исключения:

1. Беременность или лактация. Женщина детородного возраста, у которой до начала лечения был положительный тест мочи на беременность. Если анализ мочи не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Предшествующее противораковое лечение или любое исследуемое средство в течение 28 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемых препаратов.
3. Пациенты, которые ранее получали ингибиторы AKT или киназы PI3 или mTOR, не будут включены в исследование.
4. Пациенты, прекратившие прием ранее анти-PD-1/PD-L1 из-за иммунозависимого НЯ.
5. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
6. С клинически неконтролируемым плевральным выпотом/асцитом (могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирование выпота или нет значительного увеличения выпота через 3 дня после прекращения дренирования);
7. При опухоли, сдавливающей окружающие важные органы, сдавливающей верхнюю полую вену или прорастающей в медиастинальные крупные сосуды, сердце и др.;
8. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
9. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, переходно-клеточным раком уротелиального рака или карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
11. История судорожного состояния, которое может предрасполагать к судорожному припадку, требующему противоэпилептических препаратов; артериовенозная мальформация головного мозга; или внутричерепные массы, такие как шванномы и менингиомы, которые вызывают отек или эффект массы.
12. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к синтилимабу или афуресертибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
14. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов) до первой дозы исследуемого препарата. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
15. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имел сопутствующую интерстициальную пневмонию.
16. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, активную инфекцию сифилиса, активную инфекцию туберкулеза легких, ВИЧ-инфекцию (т. е. положительный результат на антитела к ВИЧ 1 или 2).
17. Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или серьезная сердечная аритмия, связанная со значительным сердечно-сосудистым нарушением в течение последних 6 месяцев.
18. Удлинение скорректированного интервала QTc, скорректированного по формуле коррекции Фридериции, до более чем 450 мс для мужчин и 470 мс для женщин: за исключением удлинения интервала QTc из-за блокады правой ножки пучка Гиса или блокады левой ножки пучка Гиса с помощью кардиостимулятора.
19. Наличие неконтролируемой артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление (АД) >160 мм рт.ст. или диастолическое АД >100 мм рт.ст.). Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе допускаются при условии, что АД контролируется в этих пределах с помощью антигипертензивной терапии.

20. Имеет известный нелеченный активный гепатит В (определяется как HBsAg (+) и ДНК ВГВ ≥200 МЕ/мл (1000 копий/мл)) или активный вирусный гепатит С (определяется как положительный результат на антитела к ВГС и уровень РНК ВГС выше нижнего предела обнаружение).

    Примечание. Подходят субъекты с ДНК HBV < 200 МЕ/мл или ниже нижнего предела обнаружения. Те, кто проходит активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 200 МЕ/мл, должны оставаться на той же терапии на протяжении всего исследуемого лечения.

21. Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать пациенту выполнять требования исследования.
22. Пациенты, получающие сильный субстрат CYP3CA, OATP, BRCP или индуктор, не подходят. См. раздел, связанный с протоколом, для получения списка запрещенных лекарств.
23. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
24. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя.
25. Во время этого исследования пациенту требуется лучевая терапия.