Afuresertibi + sintilimabi + kemoterapia potilailla, joilla on valikoituja kiinteitä kasvaimia, jotka ovat resistenttejä aikaisemmalle anti-PD-1/PD-L1:lle

Sisällyttämiskriteerit:

1. Olla >=18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen.

2. Aiemmat hoidot:

   • Vaiheessa I potilaat saivat vähintään yhden systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien neoadjuvantti/adjuvanttihoito ovat kelvollisia osallistumaan). Potilaat, jotka ovat resistenttejä anti-PD-1/PD-L1:lle, ovat suositeltavia.
   • Vaiheessa II potilaiden tulee täyttää seuraavat 2 kriteeriä samanaikaisesti:

   A: resistentti anti-PD-1/PD-L1:lle: saanut aiemmin vähintään 6 viikkoa (2 sykliä) anti-PD-1/PD-L1 (mukaan lukien neoadjuvantti/adjuvanttihoito) ja eteni anti-PD-1/PD-hoidon jälkeen -L1 tai niiden yhdistelmähoidot.

   B: saanut <=3 riviä systemaattista hoitoa toistuvan/metastaattisen jakson aikana.

3. Kasvaindiagnoosi:

   • Vaiheessa I potilailla oli histologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneistä tai metastaattisista kiinteistä kasvaimista, ja heillä oli vähintään yksi aikaisempi systeeminen syövän vastainen hoito, mukaan lukien neoadjuvantti/adjuvanttihoito, voidaan ottaa mukaan. Potilaat, joilla on alla mainitut 5 valittua syöpätyyppiä ja jotka ovat resistenttejä aikaisemmalle anti-PD-1/PL-1- tai sen yhdistelmähoidolle, otetaan mukaan korkeammalla prioriteetilla.

   • Vaiheessa II potilailla sallitaan vain seuraavat diagnoosit:

     • CC: Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu metastaattinen, uusiutuva tai pysyvä levyepiteelisyöpä, adenosquamous carsinooma tai kohdunkaulan adenokarsinooma, ovat sallittuja. Muut kohdunkaulan syövän histologiset tyypit suljetaan pois.
     • EC: Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu metastaattinen, uusiutuva tai pysyvä epiteelin kohdun limakalvosyöpä, johon liittyy endometrioidinen, korkealaatuinen seroottinen tai kirkas solusyöpä. Muut kohdun limakalvon syövän histologiset tyypit suljetaan pois.
     • EsC: Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu paikallinen edennyt, uusiutuva tai metastasoitunut ruokatorven levyepiteelisyöpä tai Her2-adenokarsinooma.
     • NSCLC: Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (levyepiteelisyöpä tai adenokarsinooma, adenosquamous karsinooma), joilla on villityypin EGFR-status, villityypin KRAS-status ja ALK-negatiivinen uudelleenjärjestelystatus.
     • GC/GEJC: Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen Her2- mahalaukun adenokarsinooma tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooma tai levyepiteelisyöpä, sallittu.

4. Biomarkkeri testi:

   • Vaiheessa I biomarkkeritesti kasvainnäytteellä on valinnainen. CfDNA:n verikoe kuitenkin vaaditaan.
   • Vaiheessa II, jos potilaalla on aiempia kasvainnäytteen PTEN/PI3K/AKT-geenimuutoksia tai immunohistokemiallinen testi raportin kera, lisätuumorinäytteen biomarkkeritestiä ei tarvita, mutta veren cfDNA-testi vaaditaan silti tässä tutkimuksessa. Muussa tapauksessa potilaan tulee pystyä toimittamaan arkisto- tai biopsiakasvainnäytteitä PTEN-immunohistokemiaa ja PTEN/PI3K/AKT-geenimuutoksia varten ja/tai verinäyte PTEN/PI3K/AKT-geenimuutoksia varten soluvapaa DNA (cfDNA) -testiä varten. IHC-testiin ja geenisekvensointitestiin hyväksytään arkistoitu kasvainkudosnäyte, joka on saatu paremmin 2 vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta tai äskettäin säteilyttämättömän kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsiasta. Formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut kudoslohkot on suositeltavaa leikata objektilaseille.
   • Ota yhteyttä sponsoriin, jos potilas ei voi toimittaa arkisto- tai biopsian kasvainnäytteitä.
5. Potilaat, jotka sopivat nab-paklitakseliin tai dosetakseliin, tutkijan arvioima.
6. Onko mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan paikallisen radiologian arvioiden mukaan. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
7. Potilaiden on saatava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypistemäärä 0-2.

8. Heillä on riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla. Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

   1. Hematologinen:

      Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L Trombosyyttimäärä ≥ 100 × 109 /L Hemoglobiini ≥ 90 g/l

      • Kriteerit on täytettävä ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.
   2. Munuaisten kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) TAI Mitattu tai laskettu laitoksen normaalin kreatiniinipuhdistuman mukaan (glomerulussuodatusnopeutta voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman sijaan) ≥ 30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × institutionaalinen ULN.

   3. Maksan kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitasot > 1,5 × ULN.

      AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja).

   4. Koagulaatio Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, kunhan PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisella alueella.
9. Paastoglukoosi ≤126 mg/dl tai ≤7,0 mmol/L potilailla, joilla ei ole tyypin 2 diabetesta, ja ≤167 mg/dl tai ≤9,3 mmol/L potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes; TAI glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) ≤8 %.
10. Elinajanodote 12 viikkoa tai enemmän tutkijan arvion perusteella.
11. Potilaat ovat toipuneet kemoterapiaan, sädehoitoon ja kirurgiseen leikkaukseen liittyvistä haittatapahtumista CTCAE v5.0:lla aste 1 tai sitä alempaan esihoitoon, lukuun ottamatta vakaita oireita (esim. hiustenlähtö, ihon hyperpigmentaatio).

12. Potilaiden tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 16 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen seuraavasti:

    1. Täydellinen raittius (jos se on heidän suosikki ja tavallinen elämäntapa)
    2. Kohdunsisäinen laite tai hormoneja vapauttava järjestelmä
    3. Ehkäisy-implantti
    4. Suun kautta otettava ehkäisy (lisäestemenetelmällä) TAI
    5. Tee vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia.
    6. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää.
13. Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen ilman maha-suolikanavan sairauksia, jotka häiritsevät lääkkeen imeytymistä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaus tai imetys. Hedelmällisessä iässä oleva nainen, jonka virtsaraskaustesti on positiivinen ennen hoitoa. Jos virtsakoetta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
2. Aiempi syöpähoito tai mikä tahansa tutkimusaine 28 päivän sisällä (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.
3. Potilaita, jotka ovat aiemmin saaneet AKT- tai PI3-kinaasireittiä tai mTOR-estäjiä, ei oteta mukaan.
4. Potilaat, jotka keskeyttivät aiemman anti-PD-1/PD-L1-hoidon immuunijärjestelmään liittyvän AE:n vuoksi.
5. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
6. Kliinisesti hallitsematon keuhkopussin effuusio/askites (potilaat, jotka eivät tarvitse nesteenpoistoa tai joilla effuusio ei ole lisääntynyt merkittävästi 3 päivää drenoinnin lopettamisen jälkeen, voidaan ottaa mukaan);
7. Kun kasvain puristaa ympäröiviä tärkeitä elimiä, puristaa yläonttolaskimoa tai tunkeutuu välikarsinaon suuriin verisuoniin, sydämeen jne.;
8. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
9. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, uroteelisyövän siirtymäsolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulansyöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
11. Aiempi kohtaustila, joka voi altistaa kohtaukselle, joka vaatii epilepsialääkkeitä; aivojen arteriovenoosinen epämuodostuma; tai kallonsisäiset massat, kuten schwannomas ja meningiomas, jotka aiheuttavat turvotusta tai massavaikutusta.
12. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
13. On vakava yliherkkyys (≥ aste 3) sintilimabille tai afuresertibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
14. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli käyttämällä sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
15. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on samanaikainen interstitiaalinen keuhkokuume.
16. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, aktiivinen kuppainfektio, aktiivinen keuhkotuberkuloosiinfektio, HIV-infektio (eli HIV 1- tai 2-vasta-ainepositiivinen).
17. New York Heart Associationin asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana tai vakava sydämen rytmihäiriö, johon liittyy merkittävä sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta viimeisen 6 kuukauden aikana.
18. Korjatun QTc-ajan pidentyminen Friderician korjauskaavalla korjattuna yli 450 msek:iin miehillä ja 470 ms:iin naisilla: ellei QTc-aika ole pidentynyt oikean nipun haarakatkoksen tai sydämentahdistimen vasemman nipun haarakatkosten vuoksi.
19. Hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine (BP) > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg). Potilaat, joilla on aiemmin ollut verenpainetauti, ovat sallittuja edellyttäen, että verenpaine pysyy näissä rajoissa verenpainelääkityksen avulla.

20. Hänellä on tunnettu hoitamaton aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg:ksi (+) ja HBV DNA:ksi ≥200 IU/ml (1000 kopiota/ml)) tai aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (määritelty HCV-vasta-ainepositiiviseksi ja HCV-RNA-tasoksi yli alarajan havaitseminen).

    Huomautus: Tutkittavat, joiden HBV DNA on < 200 IU/ml tai alle havaitsemisrajan, ovat kelvollisia. Aktiivista HBV-hoitoa saavien, joiden viruskuorma on alle 200 IU/ml, tulisi jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan.

21. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee potilaan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
22. Potilaat, jotka saavat vahvaa CYP3CA-, OATP-, BRCP-substraattia tai indusoijaa, eivät ole kelvollisia. Katso protokollaan liittyvästä osiosta luettelo kielletyistä lääkkeistä.
23. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
24. hänellä on anamneesi tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielestä.
25. Potilas tarvitsee sädehoitoa tämän tutkimuksen aikana.