Afuresertib + sintilimab + chemioterapia u pacjentów z wybranymi guzami litymi opornymi na wcześniejsze leczenie anty-PD-1/PD-L1

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć >=18 lat w dniu podpisania świadomej zgody i być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę na badanie.

2. Wcześniejsze zabiegi:

   • W fazie I do włączenia kwalifikowani są pacjenci poddani co najmniej 1 systemowemu leczeniu przeciwnowotworowemu (w tym terapia neoadiuwantowa/adiuwantowa). Preferowani są pacjenci oporni na anty-PD-1/PD-L1.
   • W fazie II pacjenci powinni jednocześnie spełniać 2 następujące kryteria:

   A: oporność na anty-PD-1/PD-L1: wcześniej otrzymywała co najmniej 6 tygodni (2 cykle) anty-PD-1/PD-L1 (w tym leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe) i wystąpiła progresja po anty-PD-1/PD -L1 lub ich terapie skojarzone.

   B: otrzymał <=3 linie systematycznej terapii w okresie nawrotu/przerzutów.

3. Rozpoznanie nowotworu:

   • Do fazy I kwalifikowani są pacjenci, u których histologicznie potwierdzono miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, którzy przeszli co najmniej 1 systemowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym terapię neoadiuwantową/adiuwantową. Pacjenci z 5 wybranymi poniżej typami raka, którzy są oporni na wcześniejsze leczenie anty-PD-1/PL-1 lub jego terapie skojarzone, zostaną włączeni z wyższym priorytetem.

   • W fazie II, pacjenci mają tylko następujące diagnozy będą dozwolone:

     • CC: Pacjenci z histologicznie potwierdzonym przerzutowym, nawrotowym lub przetrwałym rakiem płaskonabłonkowym, rakiem gruczolakołuskowym, gruczolakorakiem szyjki macicy są dopuszczeni. Inne typy histologiczne raka szyjki macicy zostaną wykluczone.
     • EC: Pacjenci z histologicznie potwierdzonym przerzutowym, nawracającym lub przetrwałym nabłonkowym rakiem endometrium z rakiem endometrioidalnym, rakiem surowiczym o wysokim stopniu złośliwości lub rakiem jasnokomórkowym. Inne typy histologiczne raka endometrium zostaną wykluczone.
     • EsC: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym przełyku lub gruczolakorakiem Her2.
     • NSCLC: pacjenci z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (rak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, rak gruczolakowaty), którzy mają status typu dzikiego EGFR, status typu dzikiego KRAS i status rearanżacji ALK-ujemnej.
     • GC/GEJC: Pacjenci z histologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka Her2 lub gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego lub rakiem płaskonabłonkowym dopuszczeni.

4. Badanie biomarkerów:

   • W fazie I badanie biomarkerów z próbką guza jest opcjonalne. Wymagane jest jednak badanie krwi cfDNA.
   • W fazie II, jeśli pacjent ma wcześniejsze zmiany genu PTEN/PI3K/AKT w próbce guza lub badanie immunohistochemiczne z raportem, dalsze badanie biomarkera próbki guza nie jest potrzebne, ale badanie cfDNA krwi jest nadal wymagane w tym badaniu. W przeciwnym razie pacjent powinien być w stanie dostarczyć archiwalne lub biopsyjne próbki guza do immunohistochemii PTEN i zmian genu PTEN/PI3K/AKT i/lub próbkę krwi do badania zmian genu PTEN/PI3K/AKT do testu bezkomórkowego DNA (cfDNA). Próbka archiwalna tkanki guza uzyskana w lepszym stanie w ciągu 2 lat od włączenia do badania lub nowo uzyskana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej nienaświetlanej wcześniej zostanie zaakceptowana do testu IHC i testu sekwencjonowania genów. Bloki tkanki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie są preferowane do cięcia na szkiełkach.
   • Skontaktuj się ze sponsorem, jeśli pacjent nie może dostarczyć archiwalnych lub biopsyjnych próbek guza.
5. Pacjenci, którzy kwalifikują się do nab-paklitakselu lub docetakselu, oceniani przez badacza.
6. Mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, zgodnie z lokalną oceną radiologiczną. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
7. Pacjenci muszą mieć wynik oceny sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0-2.

8. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   1. Hematologiczne:

      Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109 /l Liczba płytek krwi ≥100 × 109 /l Hemoglobina ≥ 90 g/l

      • Kryteria muszą być spełnione bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów, uzależnienia od erytropoetyny i bez przetaczania koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni.
   2. Kreatynina w nerkach ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) LUB Mierzona lub obliczana zgodnie ze standardowym klirensem kreatyniny w danej instytucji (współczynnik przesączania kłębuszkowego może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny) ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × instytucjonalny ULN.

   3. Wątrobowa bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN.

      AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby).

   4. Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
9. glukoza na czczo ≤126 mg/dl lub ≤7,0 mmol/l u pacjentów bez cukrzycy typu 2 i ≤167 mg/dl lub ≤9,3 mmol/l u pacjentów z cukrzycą typu 2; LUB hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≤8%.
10. Oczekiwana długość życia 12 tygodni lub więcej na podstawie oceny badacza.
11. Pacjenci wyzdrowiali po zdarzeniach niepożądanych związanych z chemioterapią, radioterapią i operacją chirurgiczną w ramach leczenia wstępnego do stopnia 1. lub niższego według CTCAE v5.0 z wyłączeniem stabilnych objawów (np. łysienie, przebarwienia skóry).

12. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 16 tygodni po jego zakończeniu, w następujący sposób:

    1. Całkowita abstynencja (jeśli jest to ich preferowany i zwykły tryb życia)
    2. Wkładka wewnątrzmaciczna lub system uwalniający hormony
    3. Implant antykoncepcyjny
    4. Doustny środek antykoncepcyjny (z dodatkową metodą mechaniczną) LUB
    5. Mieć partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią.
    6. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji.
13. Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne bez chorób żołądkowo-jelitowych zakłócających wchłanianie leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Ciąża lub laktacja. Kobieta w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli nie można potwierdzić wyniku testu moczu jako ujemnego, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe lub jakikolwiek badany środek w ciągu 28 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
3. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali szlak kinazy AKT lub PI3 lub inhibitory mTOR, nie zostaną włączeni.
4. Pacjenci, którzy wcześniej odstawili anty-PD-1/PD-L1 z powodu AE pochodzenia immunologicznego.
5. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
6. Z klinicznie niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym/wodobrzuszem (pacjenci, którzy nie wymagają drenażu wysiękowego lub nie mają istotnego wzrostu wysięku 3 dni po zaprzestaniu drenażu, mogą zostać włączeni);
7. Z guzem uciskającym otaczające ważne narządy, uciskającym żyłę główną górną lub naciekającym wielkie naczynia śródpiersia, serce itp.;
8. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
9. Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, rakiem przejściowokomórkowym raka urotelialnego lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni.
11. Historia napadu stanu, który może predysponować do napadu wymagającego leków przeciwpadaczkowych; malformacja tętniczo-żylna mózgu; lub masy wewnątrzczaszkowe, takie jak nerwiaki nerwowe i oponiaki, które powodują obrzęk lub efekt masy.
12. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na Sintilimab lub afuresertib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
14. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
15. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma współistniejące śródmiąższowe zapalenie płuc.
16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, aktywną infekcję kiły, aktywną infekcję gruźlicy płuc, infekcję HIV (tj. HIV 1 lub 2 dodatnie przeciwciała).
17. Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub poważne zaburzenia rytmu serca związane z istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
18. Wydłużenie skorygowanego odstępu QTc, skorygowanego wzorem Fridericii, do ponad 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet: chyba że wydłużony odstęp QTc spowodowany jest blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa po wszczepieniu rozrusznika serca.
19. Obecność niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe (BP) >160 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg). Dopuszcza się pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, pod warunkiem, że BP jest kontrolowane w tych granicach za pomocą leczenia hipotensyjnego.

20. Nieleczone czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg (+) i HBV DNA ≥200 j.m./ml (1000 kopii/ml)) lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako obecność przeciwciał HCV i miano HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrycie).

    Uwaga: Kwalifikują się osoby z HBV DNA < 200 IU/ml lub poniżej dolnej granicy wykrywalności. Osoby stosujące aktywną terapię HBV z mianem wirusa poniżej 200 IU/ml powinny kontynuować tę samą terapię przez cały okres leczenia badanego leku.

21. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność pacjenta do współpracy z wymaganiami badania.
22. Pacjenci otrzymujący silny substrat lub induktor CYP3CA, OATP, BRCP nie kwalifikują się. Proszę zapoznać się z sekcją związaną z protokołem, aby zapoznać się z listą zabronionych leków.
23. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
24. ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie.
25. Pacjent wymaga radioterapii podczas tego badania.