Afuresertib + sintilimab + chemoterapie u pacientů s vybranými solidními nádory, které odolávají předchozí anti-PD-1/PD-L1

Kritéria pro zařazení:

1. Být ve věku >=18 let v den podpisu informovaného souhlasu a být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.

2. Předchozí ošetření:

   • Ve fázi I měli pacienti alespoň 1 předchozí systémovou protinádorovou léčbu (včetně neoadjuvantní/adjuvantní terapie jsou kvalifikovaní k zařazení). Preferováni jsou pacienti, kteří jsou rezistentní na anti-PD-1/PD-L1.
   • Ve fázi II by pacienti měli současně splňovat následující 2 kritéria:

   A: rezistentní na anti-PD-1/PD-L1: dříve dostával alespoň 6 týdnů (2 cykly) anti-PD-1/PD-L1 (včetně neoadjuvantní/adjuvantní terapie) a progredoval po anti-PD-1/PD -L1 nebo jejich kombinované terapie.

   B: dostával <=3 řádky systematické terapie během rekurentního/metastatického období.

3. Diagnóza nádoru:

   • Ve fázi I byli kvalifikováni k zařazení pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou lokálně pokročilých nebo metastatických solidních nádorů, kteří podstoupili alespoň 1 předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně neoadjuvantní/adjuvantní léčby. Pacienti s 5 vybranými typy rakoviny níže, kteří jsou rezistentní na předchozí anti-PD-1/PL-1 nebo jejich kombinované terapie, budou zařazeni s vyšší prioritou.

   • Ve fázi II budou pacienti mít pouze následující diagnózy:

     • CC: Jsou povoleny pacientky s histologicky potvrzeným metastatickým, recidivujícím nebo perzistujícím spinocelulárním karcinomem, adenoskvamózním karcinomem, adenokarcinomem děložního čípku. Ostatní histologické typy rakoviny děložního čípku budou vyloučeny.
     • EC: Pacienti s histologicky potvrzeným metastatickým, recidivujícím nebo přetrvávajícím epiteliálním karcinomem endometria s endometrioidním, serózním karcinomem vysokého stupně nebo karcinomem z jasných buněk. Ostatní histologické typy karcinomu endometria budou vyloučeny.
     • EsC: Pacienti s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým, recidivujícím nebo metastázujícím spinocelulárním karcinomem jícnu nebo Her2-adenokarcinomem.
     • NSCLC: Pacienti s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (skvamocelulární karcinom nebo adenokarcinom, adenoskvamózní karcinom), kteří mají status divokého typu EGFR, status divokého typu KRAS a stav negativního přeuspořádání ALK.
     • GC/GEJC: Pacienti s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým adenokarcinomem žaludku Her2 nebo adenokarcinomem gastroezofageální junkce nebo spinocelulárním karcinomem jsou povoleni.

4. Test biomarkerů:

   • Ve fázi I je test biomarkerů se vzorkem nádoru volitelný. Je však nutný krevní test cfDNA.
   • Ve fázi II, pokud má pacient předchozí změny genu PTEN/PI3K/AKT ve vzorku nádoru nebo imunohistochemický test se zprávou, není potřeba další biomarkerový test vzorku nádoru, ale v této studii je stále vyžadován krevní test cfDNA. Jinak by měl být pacient schopen poskytnout archivní nebo bioptické vzorky nádoru pro imunohistochemii PTEN a změny genu PTEN/PI3K/AKT a/nebo vzorek krve pro změny genu PTEN/PI3K/AKT pro test bezbuněčné DNA (cfDNA). Archivní vzorek nádorové tkáně získaný lépe do 2 let od zařazení do studie nebo nově získaná jádrová nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena, bude přijat k testu IHC a testu sekvenování genů. Upřednostňuje se, aby byly na podložní sklíčka nařezány tkáňové bloky fixované ve formalínu a zalité v parafínu.
   • Pokud pacient nemůže poskytnout archivní nebo bioptické vzorky nádoru, kontaktujte prosím sponzora.
5. Pacienti, kteří jsou vhodní pro nab-paclitaxel nebo docetaxel posouzeni zkoušejícím.
6. Mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno místní radiologií. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
7. Pacienti musí mít výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

8. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

   1. Hematologické:

      Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L Počet krevních destiček ≥ 100 × 109 /L Hemoglobin ≥ 90 g/L

      • Kritéria musí být splněna bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, závislosti na erytropoetinu a bez komprimované transfuze červených krvinek během posledních 2 týdnů.
   2. Renální kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO Měřeno nebo vypočteno podle institucionální standardní clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu) ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN.

   3. Celkový bilirubin v játrech ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN.

      AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami).

   4. Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
9. Glukóza nalačno ≤126 mg/dl nebo ≤7,0 mmol/l pro pacienty bez diabetu 2. typu a ≤167 mg/dl nebo ≤9,3 mmol/l pro pacienty s diabetem 2. typu; NEBO glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 %.
10. Očekávaná délka života 12 týdnů nebo více na základě hodnocení zkoušejícího.
11. Pacienti se zotavili z nežádoucích příhod spojených s chemoterapií, ozařováním a chirurgickým zákrokem jako předléčbou na stupeň 1 nebo nižší s CTCAE v5.0 s vyloučením stabilních symptomů (např. alopecie, hyperpigmentace kůže).

12. Pacientky musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a alespoň 16 týdnů po jejím ukončení, a to následovně:

    1. Úplná abstinence (pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života)
    2. Nitroděložní tělísko nebo systém uvolňující hormony
    3. Antikoncepční implantát
    4. Perorální antikoncepce (s další bariérovou metodou) NEBO
    5. Nechte partnera po vazektomii s potvrzenou azoospermií.
    6. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce.
13. Pacient je schopen polykat a uchovávat si perorální léky bez gastrointestinálních onemocnění, která by narušovala absorpci léku.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotenství nebo kojení. Žena ve fertilním věku, která má před léčbou pozitivní těhotenský test v moči. Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. Předchozí protirakovinná léčba nebo jakákoliv zkoumaná látka během 28 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaných léčiv.
3. Pacienti, kteří dříve dostávali AKT nebo PI3 kinázovou dráhu nebo inhibitory mTOR, nebudou zařazeni.
4. Pacienti, kteří vysadili předchozí anti PD-1/PD-L1 kvůli imunitně související AE.
5. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
6. S klinicky nekontrolovaným pleurálním výpotkem/ascitem (mohou být zařazeni pacienti, kteří nepotřebují drenáž výpotku nebo nemají žádné významné zvýšení výpotku 3 dny po ukončení drenáže);
7. S nádorem stlačujícím okolní důležité orgány, stlačováním horní duté žíly nebo napadajícím mediastinální velké cévy, srdce atd.;
8. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
9. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Nejsou vyloučeni účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem přechodných buněk uroteliálního karcinomu nebo karcinomem in situ (např. karcinomem prsu, karcinomem děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.
11. Anamnéza záchvatů stavu, který může predisponovat k záchvatu, který vyžaduje antiepileptické léky; mozková arteriovenózní malformace; nebo intrakraniální masy, jako jsou schwannomy a meningeomy, které způsobují edém nebo masový efekt.
12. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
13. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na sintilimab nebo afuresertib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) před první dávkou studijní léčby. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má souběžnou intersticiální pneumonii.
16. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu, aktivní infekci syfilis, aktivní infekci plicní tuberkulózy, infekci HIV (tj. pozitivní na protilátky HIV 1 nebo 2).
17. Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association stupně II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo závažná srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením během posledních 6 měsíců.
18. Prodloužení korigovaného QTc intervalu, jak je korigováno Fridericiovým korekčním vzorcem na více než 450 mSec pro muže a 470 mSec pro ženy: pokud nedošlo k prodloužení QTc intervalu v důsledku blokády pravého raménka nebo bloku levého raménka s kardiostimulátorem.
19. Přítomnost nekontrolované hypertenze (systolický krevní tlak (TK) >160 mmHg nebo diastolický TK>100 mmHg). Pacienti s anamnézou hypertenze jsou povoleni za předpokladu, že TK je antihypertenzní léčbou kontrolován v rámci těchto limitů.

20. Má známou neléčenou aktivní hepatitidu B (definovanou jako HBsAg (+) a HBV DNA ≥200 IU/ml (1000 kopií/ml)) nebo aktivní infekci virem hepatitidy C (definovanou jako pozitivní HCV protilátky a hladina HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).

    Poznámka: Způsobilí jsou jedinci s HBV DNA < 200 IU/ml nebo pod spodním limitem detekce. Osoby na aktivní terapii HBV s virovou zátěží nižší než 200 IU/ml by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu léčby ve studii.

21. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost pacienta spolupracovat s požadavky studie.
22. Pacienti, kteří dostávají silný CYP3CA, OATP, substrát nebo induktor BRCP, nejsou způsobilí. Seznam zakázaných léků naleznete v části týkající se protokolu.
23. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
24. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
25. Během této studie pacient potřebuje radioterapii.