Afuresertib + Sintilimab + Chemotherapie bei Patienten mit ausgewählten soliden Tumoren, die gegenüber vorherigem Anti-PD-1/PD-L1 resistent sind

Einschlusskriterien:

1. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung >= 18 Jahre alt sein und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.

2. Vorbehandlungen:

   • In Phase I hatten die Patienten mindestens 1 vorherige systemische Krebsbehandlung (einschließlich neoadjuvanter/adjuvanter Therapie sind für die Aufnahme qualifiziert). Patienten, die gegen Anti-PD-1/PD-L1 resistent sind, werden bevorzugt.
   • In Phase II sollten die Patienten die folgenden 2 Kriterien gleichzeitig erfüllen:

   A: resistent gegen Anti-PD-1/PD-L1: zuvor mindestens 6 Wochen (2 Zyklen) Anti-PD-1/PD-L1 (einschließlich neoadjuvanter/adjuvanter Therapie) erhalten und nach Anti-PD-1/PD fortschreitend -L1 oder deren Kombinationstherapien.

   B: erhielt <=3 Zeilen systematische Therapie während der rezidivierenden/metastasierenden Phase.

3. Tumordiagnose:

   • In Phase I sind Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die mindestens 1 vorherige systemische Krebsbehandlung einschließlich einer neoadjuvanten/adjuvanten Therapie erhalten haben, für die Aufnahme qualifiziert. Die Patienten mit den 5 unten ausgewählten Krebsarten, die gegen frühere Anti-PD-1/PL-1- oder Kombinationstherapien resistent sind, werden mit höherer Priorität aufgenommen.

   • In Phase II haben die Patienten nur folgende Diagnosen zugelassen:

     • CC: Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem, rezidivierendem oder persistierendem Plattenepithelkarzinom, adenosquamösem Karzinom, Adenokarzinom des Gebärmutterhalses sind erlaubt. Die anderen histologischen Arten von Gebärmutterhalskrebs werden ausgeschlossen.
     • EC: Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem, rezidivierendem oder persistierendem epithelialem Endometriumkarzinom mit endometrioidem, hochgradigem serösem oder klarzelligem Karzinom. Die anderen histologischen Typen des Endometriumkarzinoms werden ausgeschlossen.
     • EsC: Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oder Her2-Adenokarzinom.
     • NSCLC: Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom, adenosquamöses Karzinom), die einen EGFR-Wildtyp-Status, KRAS-Wildtyp-Status und ALK-negativen Rearrangement-Status haben.
     • GC/GEJC: Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Her2-Magenadenokarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs oder Plattenepithelkarzinom erlaubt.

4. Biomarker-Test:

   • In Phase I ist der Biomarkertest mit Tumorprobe optional. Allerdings ist ein Bluttest auf cfDNA erforderlich.
   • In Phase II, wenn der Patient frühere PTEN/PI3K/AKT-Genveränderungen in der Tumorprobe oder einen immunhistochemischen Test mit einem Bericht hatte, ist kein weiterer Biomarkertest in der Tumorprobe erforderlich, aber der Blut-cfDNA-Test ist in dieser Studie weiterhin erforderlich. Andernfalls sollte der Patient in der Lage sein, Archiv- oder Biopsie-Tumorproben für die PTEN-Immunhistochemie und PTEN/PI3K/AKT-Genveränderungen und/oder die Blutprobe für PTEN/PI3K/AKT-Genveränderungen für den zellfreien DNA (cfDNA)-Test bereitzustellen. Die archivierte Tumorgewebeprobe, die besser innerhalb von 2 Jahren nach Studieneinschreibung oder neu erhaltener Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion gewonnen wurde, wird für den IHC-Test und den Gensequenzierungstest akzeptiert. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Gewebeblöcke werden bevorzugt auf den Objektträgern geschnitten.
   • Bitte wenden Sie sich an den Sponsor, wenn der Patient keine Archiv- oder Biopsie-Tumorproben zur Verfügung stellen kann.
5. Patienten, die für nab-Paclitaxel oder Docetaxel geeignet sind, beurteilt durch den Prüfarzt.
6. Haben Sie eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, wie durch lokale Radiologie beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
7. Die Patienten müssen einen Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 aufweisen.

8. Haben Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

   1. Hämatologisch:

      Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L Thrombozytenzahl ≥100 × 109 /L Hämoglobin ≥ 90 g/L

      • Die Kriterien müssen ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor, Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.
   2. Renales Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessen oder berechnet gemäß institutionellem Standard der Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance verwendet werden) ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutionelle ULN.

   3. Hepatisches Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN.

      AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen).

   4. Gerinnung International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
9. Nüchternglukose ≤ 126 mg/dl oder ≤ 7,0 mmol/l für Patienten ohne Typ-2-Diabetes und ≤ 167 mg/dl oder ≤ 9,3 mmol/l für Patienten mit Typ-2-Diabetes; ODER glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤8 %.
10. Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr, basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes.
11. Patienten haben sich von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Chemotherapie, Bestrahlung und chirurgischen Eingriffen als Vorbehandlung auf Grad 1 oder niedriger mit CTCAE v5.0 erholt, ausgenommen stabile Symptome (z. Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut.).

12. Die Patientinnen müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 16 Wochen nach dem Absetzen eine wirksame Verhütungsmethode wie folgt anzuwenden:

    1. Völlige Abstinenz (wenn es ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist)
    2. Ein Intrauterinpessar oder ein hormonfreisetzendes System
    3. Ein Verhütungsimplantat
    4. Ein orales Kontrazeptivum (mit zusätzlicher Barrieremethode) ODER
    5. Haben Sie einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie.
    6. Männliche Patienten müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen.
13. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, ohne dass Magen-Darm-Erkrankungen die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft oder Stillzeit. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die vor der Behandlung einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat. Wenn der Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
2. Vorherige Krebsbehandlung oder ein Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
3. Patienten, die zuvor AKT- oder PI3-Kinase-Signalweg- oder mTOR-Inhibitoren erhalten haben, werden nicht aufgenommen.
4. Patienten, die eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1 aufgrund von immunvermittelten UE abgesetzt haben.
5. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
6. Mit klinisch unkontrolliertem Pleuraerguss/Aszites (Patienten, die keine Ergussdrainage benötigen oder 3 Tage nach Beendigung der Drainage keinen signifikanten Anstieg des Ergusses haben, können aufgenommen werden);
7. Mit einem Tumor, der die umgebenden wichtigen Organe komprimiert, die obere Hohlvene komprimiert oder in die großen mediastinalen Gefäße, das Herz usw. eindringt;
8. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
9. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Übergangszellkarzinom des Urothelkarzinoms oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
11. Vorgeschichte von Anfällen von Zuständen, die zu Anfällen prädisponieren können, die antiepileptische Medikamente erfordern; arteriovenöse Fehlbildung des Gehirns; oder intrakraniale Raumforderungen wie Schwannome und Meningeome, die Ödeme oder Raumforderungen verursachen.
12. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
13. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Sintilimab oder Afuresertib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. mit Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
15. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat gleichzeitig eine interstitielle Pneumonie.
16. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, aktive Syphilis-Infektion, aktive Lungentuberkulose-Infektion, HIV-Infektion (d. h. HIV-1- oder 2-Antikörper-positiv).
17. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwere Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb der letzten 6 Monate.
18. Verlängerung des korrigierten QTc-Intervalls, korrigiert durch die Fridericia-Korrekturformel auf mehr als 450 ms für Männer und 470 ms für Frauen: es sei denn, verlängertes QTc-Intervall aufgrund eines Rechtsschenkelblocks oder Linksschenkelblocks mit einem Schrittmacher.
19. Vorliegen einer unkontrollierten Hypertonie (systolischer Blutdruck (BD) > 160 mmHg oder diastolischer BD > 100 mmHg). Patienten mit Hypertonie in der Anamnese sind erlaubt, sofern der Blutdruck durch blutdrucksenkende Behandlung innerhalb dieser Grenzen kontrolliert wird.

20. Hat eine bekannte unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg (+) und HBV-DNA ≥200 IE/ml (1000 Kopien/ml)) oder eine aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA-Spiegel über der Untergrenze von). Erkennung).

    Hinweis: Probanden mit HBV-DNA < 200 IE/ml oder unter der unteren Nachweisgrenze sind teilnahmeberechtigt. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 200 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten.

21. Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
22. Patienten, die ein starkes CYP3CA-, OATP-, BRCP-Substrat oder einen Induktor erhalten, sind nicht geeignet. Die Liste der verbotenen Medikamente finden Sie im protokollbezogenen Abschnitt.
23. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
24. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
25. Der Patient benötigt während dieser Studie eine Strahlentherapie.