Afuresertib + Sintilimab + Chimiothérapie chez les patients atteints de tumeurs solides sélectionnées résistantes aux anti-PD-1/PD-L1 antérieurs

Critère d'intégration:

1. Être âgé de plus de 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé et être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.

2. Traitements antérieurs :

   • En phase I, les patients avaient au moins 1 traitement anticancéreux systémique antérieur (y compris la thérapie néoadjuvante/adjuvante sont qualifiés pour être inclus). Les patients résistants aux anti-PD-1/PD-L1 sont privilégiés.
   • En phase II, les patients doivent répondre simultanément aux 2 critères suivants :

   A : résistant aux anti-PD-1/PD-L1 : a déjà reçu au moins 6 semaines （2 cycles） anti-PD-1/PD-L1 (y compris le traitement néoadjuvant/adjuvant) et a progressé après anti-PD-1/PD -L1 ou leurs combinaisons thérapeutiques.

   B : a reçu <= 3 lignes de traitement systématique pendant la période récurrente/métastatique.

3. Diagnostic tumoral :

   • En phase I, les patients ayant un diagnostic histologiquement confirmé de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques qui ont eu au moins 1 traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris un traitement néoadjuvant/adjuvant, sont qualifiés pour être inclus. Les patients atteints des 5 types de cancer sélectionnés ci-dessous et résistants à des anti-PD-1/PL-1 antérieurs ou à ses thérapies combinées seront inscrits avec une priorité plus élevée.

   • En phase II, seuls les diagnostics suivants seront autorisés pour les patients :

     • CC : les patients atteints d'un carcinome épidermoïde métastatique, récurrent ou persistant confirmé histologiquement, d'un carcinome adénosquameux ou d'un adénocarcinome du col de l'utérus sont autorisés. Les autres types histologiques de cancer du col de l'utérus seront exclus.
     • EC : patientes atteintes d'un carcinome endométrial épithélial métastatique, récurrent ou persistant confirmé histologiquement avec un carcinome endométrioïde, séreux de haut grade ou à cellules claires. Les autres types histologiques de cancer de l'endomètre seront exclus.
     • EsC : patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage local avancé, récurrent ou métastatique ou d'un adénocarcinome Her2 confirmé histologiquement.
     • NSCLC : patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé, récurrent ou métastatique (carcinome épidermoïde ou adénocarcinome, carcinome adénosquameux) confirmé histologiquement, qui ont un statut EGFR de type sauvage, un statut KRAS de type sauvage et un statut de réarrangement ALK négatif.
     • GC/GEJC : Patients atteints d'un adénocarcinome her2gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ou d'un carcinome épidermoïde localement avancé, récurrent ou métastatique confirmé histologiquement.

4. Test de biomarqueurs :

   • En phase I, le test de biomarqueurs avec prélèvement tumoral est facultatif. Cependant, un test sanguin de cfDNA est requis.
   • En phase II, si le patient a déjà subi des altérations du gène PTEN/PI3K/AKT ou un test d'immunohistochimie avec un rapport, aucun autre test de biomarqueur d'échantillon de tumeur n'est nécessaire, mais le test cfDNA sanguin est toujours requis dans cette étude. Sinon, le patient doit être en mesure de fournir des échantillons de tumeurs d'archives ou de biopsie pour l'immunohistochimie PTEN et les altérations du gène PTEN/PI3K/AKT, et/ou l'échantillon de sang pour les altérations du gène PTEN/PI3K/AKT pour le test d'ADN acellulaire (cfDNA). L'échantillon de tissu tumoral d'archives obtenu mieux dans les 2 ans suivant l'inscription à l'étude ou la biopsie de base ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée précédemment sera accepté pour le test IHC et le test de séquençage génique. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine sont préférables pour être sectionnés sur les lames.
   • Veuillez contacter le sponsor si le patient ne peut pas fournir d'échantillons tumoraux d'archives ou de biopsie.
5. Patients éligibles au nab-paclitaxel ou au docétaxel jugés par l'investigateur.
6. Avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par la radiologie locale. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
7. Les patients doivent avoir un score de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

8. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude.

   1. Hématologique:

      Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L Numération plaquettaire ≥100 × 109 /L Hémoglobine ≥ 90 g/L

      • Les critères doivent être remplis sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes, dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges au cours des 2 dernières semaines.
   2. Créatinine rénale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU Mesuré ou calculé selon la clairance de la créatinine standard de l'établissement (le débit de filtration glomérulaire peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine) ≥ 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 × ULN institutionnel.

   3. Hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN.

      AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques).

   4. Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
9. Glycémie à jeun ≤126 mg/dL ou ≤7,0 mmol/L pour les patients sans diabète de type 2 et ≤167 mg/dL ou ≤9,3 mmol/L pour les patients atteints de diabète de type 2 ; OU hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≤8 %.
10. Espérance de vie de 12 semaines ou plus selon l'évaluation de l'investigateur.
11. Les patients se sont rétablis des événements indésirables associés à la chimiothérapie, à la radiothérapie et à l'opération chirurgicale en tant que prétraitement jusqu'au grade 1 ou inférieur avec CTCAE v5.0 à l'exclusion des symptômes stables (par ex. alopécie, hyperpigmentation cutanée.).

12. Les patientes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 16 semaines après l'arrêt comme suit :

    1. Abstinence totale (si c'est leur mode de vie préféré et habituel)
    2. Un dispositif intra-utérin ou un système libérant des hormones
    3. Un implant contraceptif
    4. Un contraceptif oral (avec méthode de barrière supplémentaire) OU
    5. Avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée.
    6. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate.
13. Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale sans maladies gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption des médicaments.

Critère d'exclusion:

1. Grossesse ou allaitement. Une femme en âge de procréer, qui a un test urinaire de grossesse positif avant le traitement. Si le test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
2. Traitement anticancéreux antérieur ou tout agent expérimental dans les 28 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) avant la première dose de médicaments à l'étude.
3. Les patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de la voie AKT ou PI3 kinase ou mTOR ne seront pas inclus.
4. Patients ayant interrompu un traitement anti-PD-1/PD-L1 antérieur en raison d'EI liés au système immunitaire.
5. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.
6. Avec un épanchement pleural/ascite cliniquement non contrôlé (les patients qui n'ont pas besoin de drainage d'épanchement ou qui n'ont pas d'augmentation significative de l'épanchement 3 jours après l'arrêt du drainage peuvent être inscrits );
7. Avec une tumeur comprimant les organes importants environnants, comprimant la veine cave supérieure ou envahissant les gros vaisseaux médiastinaux, le cœur, etc. ;
8. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
9. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une thérapie stéroïdienne systémique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un carcinome à cellules transitionnelles du cancer urothélial ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
11. Antécédents de crise d'épilepsie pouvant prédisposer à une crise nécessitant des médicaments antiépileptiques ; malformation artérioveineuse cérébrale; ou masses intracrâniennes, telles que les schwannomes et les méningiomes qui provoquent un œdème ou un effet de masse.
12. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
13. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au sintilimab ou à l'afuresertib et/ou à l'un de leurs excipients.
14. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) avant la première dose du traitement à l'étude. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
15. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a une pneumonie interstitielle concomitante.
16. A une infection active nécessitant un traitement systémique, une infection active par la syphilis, une infection pulmonaire active par la tuberculose, une infection par le VIH (c'est-à-dire, un anticorps VIH 1 ou 2 positif).
17. New York Heart Association insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, angor instable, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou arythmie cardiaque grave associée à une déficience cardiovasculaire importante au cours des 6 derniers mois.
18. Allongement de l'intervalle QTc corrigé, tel que corrigé par la formule de correction de Fridericia à plus de 450 mSec pour les hommes et 470 mSec pour les femmes : sauf intervalle QTc prolongé en raison d'un bloc de branche droit ou d'un bloc de branche gauche avec un stimulateur cardiaque.
19. Présence d'hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique (TA) > 160 mmHg ou TA diastolique > 100 mmHg). Les patients ayant des antécédents d'hypertension sont admis, à condition que la TA soit contrôlée dans ces limites par un traitement anti-hypertenseur.

20. A une hépatite B active non traitée connue (définie comme HBsAg (+) et ADN du VHB ≥ 200 UI/mL (1000 copies/ml)) ou une infection active par le virus de l'hépatite C (définie comme un anticorps anti-VHC positif et un taux d'ARN-VHC supérieur à la limite inférieure de détection).

    Remarque : les sujets dont l'ADN du VHB est < 200 UI/ml ou en dessous de la limite inférieure de détection sont éligibles. Les personnes sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 200 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement de l'étude.

21. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du patient à coopérer avec les exigences de l'étude.
22. Les patients recevant un substrat ou un inducteur puissant du CYP3CA, de l'OATP, du BRCP ne sont pas éligibles. Veuillez consulter la section relative au protocole pour la liste des médicaments interdits.
23. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
24. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
25. Le patient a besoin de radiothérapie au cours de cette étude.