Afuresertib +Sintilimab+Quimioterapia em Pacientes com Tumores Sólidos Selecionados que Resistem a Anti-PD-1/PD-L1 Anterior

Critério de inclusão:

1. Ter >=18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado e ser capaz de fornecer o consentimento informado por escrito para o estudo.

2. Tratamentos anteriores:

   • Na fase I, os pacientes tiveram pelo menos 1 tratamento anticancerígeno sistêmico anterior (incluindo terapia neoadjuvante/adjuvante qualificada para inscrição). Os pacientes resistentes ao anti-PD-1/PD-L1 são os preferidos.
   • Na fase II, os pacientes devem atender aos 2 critérios a seguir simultaneamente:

   A: resistente a anti-PD-1/PD-L1: recebeu anteriormente pelo menos 6 semanas (2 ciclos) anti-PD-1/PD-L1 (incluindo terapia neoadjuvante/adjuvante) e progrediu após anti-PD-1/PD -L1 ou suas terapias combinadas.

   B: recebeu <=3 linhas de terapia sistemática durante o período recorrente/metastático.

3. Diagnóstico do tumor:

   • Na fase I, os pacientes com diagnóstico histológico confirmado de tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que tiveram pelo menos 1 tratamento anticâncer sistêmico anterior, incluindo terapia neoadjuvante/adjuvante, estão qualificados para inclusão. Os pacientes com os 5 tipos de câncer selecionados abaixo que são resistentes a anti-PD-1/PL-1 anterior ou suas terapias combinadas serão inscritos com maior prioridade.

   • Na fase II, os pacientes com apenas os seguintes diagnósticos serão permitidos:

     • CC: Pacientes com carcinoma de células escamosas metastático, recorrente ou persistente confirmado histologicamente, carcinoma adenoescamoso, adenocarcinoma do colo do útero são permitidos. Os outros tipos histológicos de câncer cervical serão excluídos.
     • EC: Pacientes com carcinoma endometrial epitelial metastático, recorrente ou persistente confirmado histologicamente com carcinoma endometrioide, seroso de alto grau ou de células claras. Os outros tipos histológicos de câncer de endométrio serão excluídos.
     • EsC: Pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago local avançado, recorrente ou metástase confirmado histologicamente ou adenocarcinoma Her2.
     • NSCLC: Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado, recorrente ou metastático confirmado histologicamente (carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso), que têm status de tipo selvagem EGFR, status de tipo selvagem KRAS e status de rearranjo ALK-negativo.
     • GC/GEJC: Pacientes com adenocarcinoma gástrico Her2 avançado localmente avançado, recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica ou carcinoma de células escamosas são permitidos.

4. Teste de biomarcador:

   • Na fase I, o teste de biomarcador com amostra tumoral é opcional. No entanto, o teste de sangue de cfDNA é necessário.
   • Na fase II, se o paciente tiver alterações anteriores do gene PTEN/PI3K/AKT da amostra do tumor ou teste de imuno-histoquímica com um relatório, nenhum outro teste de biomarcador da amostra do tumor é necessário, mas o teste de cfDNA no sangue ainda é necessário neste estudo. Caso contrário, o paciente deve ser capaz de fornecer amostras de tumor de arquivo ou biópsia para imuno-histoquímica PTEN e alterações do gene PTEN/PI3K/AKT e/ou amostra de sangue para alterações do gene PTEN/PI3K/AKT para o teste de DNA livre de células (cfDNA). A amostra de tecido tumoral de arquivo obtida dentro de 2 anos a partir da inscrição no estudo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não previamente irradiada será aceita para teste de IHC e teste de sequenciamento de genes. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina são preferidos para serem seccionados nas lâminas.
   • Entre em contato com o patrocinador se o paciente não puder fornecer amostras de tumor de arquivo ou biópsia.
5. Pacientes que são adequados para nab-paclitaxel ou docetaxel julgados pelo investigador.
6. Ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pela radiologia local. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
7. Os pacientes devem ter uma pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

8. Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

   1. Hematológico:

      Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L Contagem de plaquetas ≥100 × 109 /L Hemoglobina ≥ 90 g/L

      • Os critérios devem ser atendidos sem fator estimulante de colônia de granulócitos, dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias nas últimas 2 semanas.
   2. Creatinina renal ≤1,5 ​​× limite superior do normal (ULN) OU medida ou calculada de acordo com a depuração de creatinina padrão institucional (taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina) ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × ULN institucional.

   3. Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN.

      AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas).

   4. Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
9. Glicemia de jejum ≤126 mg/dL ou ≤7,0 mmol/L para pacientes sem diabetes tipo 2 e ≤167 mg/dL ou ≤9,3 mmol/L para pacientes com diabetes tipo 2; OU hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤8%.
10. Expectativa de vida de 12 semanas ou mais com base na avaliação do investigador.
11. Os pacientes se recuperaram de eventos adversos associados à quimioterapia, radiação e operação cirúrgica como pré-tratamento para Grau 1 ou inferior com CTCAE v5.0 excluindo sintomas estáveis ​​(por exemplo, alopecia, hiperpigmentação da pele.).

12. Os pacientes devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por pelo menos 16 semanas após a descontinuação da seguinte forma:

    1. Abstinência total (se for seu estilo de vida preferido e habitual)
    2. Um dispositivo intrauterino ou sistema de liberação de hormônios
    3. Um implante anticoncepcional
    4. Um anticoncepcional oral (com método de barreira adicional) OU
    5. Ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada.
    6. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado.
13. O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral sem doenças gastrointestinais que interfiram na absorção do medicamento.

Critério de exclusão:

1. Gravidez ou lactação. Uma mulher com potencial para engravidar, que tenha um teste de gravidez de urina positivo antes do tratamento. Se o teste de urina não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
2. Tratamento anti-câncer anterior ou qualquer agente experimental dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
3. Pacientes que já receberam AKT ou via PI3 quinase ou inibidores de mTOR não serão incluídos.
4. Pacientes que descontinuaram anti PD-1/PD-L1 anterior devido a EA relacionados ao sistema imunológico.
5. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
6. Com derrame pleural/ascite clinicamente descontrolado (podem ser inscritos pacientes que não precisam de drenagem de derrame ou não apresentam aumento significativo de derrame 3 dias após a interrupção da drenagem);
7. Com um tumor comprimindo os órgãos importantes circundantes, comprimindo a veia cava superior ou invadindo os grandes vasos mediastinais, coração, etc.;
8. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
9. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma de células transicionais de câncer urotelial ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
11. História de convulsão de condição que pode predispor a convulsão que requer medicamentos antiepilépticos; malformação arteriovenosa cerebral; ou massas intracranianas, como schwannomas e meningiomas que estão causando edema ou efeito de massa.
12. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
13. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a Sintilimab ou afuresertib e/ou qualquer um dos seus excipientes.
14. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras) antes da primeira dose do tratamento do estudo. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
15. Tem história de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou tem pneumonia intersticial concomitante.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica, infecção por sífilis ativa, infecção por tuberculose pulmonar ativa, infecção por HIV (isto é, anticorpo HIV 1 ou 2 positivo).
17. Insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca grave associada a comprometimento cardiovascular significativo nos últimos 6 meses.
18. Prolongamento do intervalo QTc corrigido, conforme corrigido pela fórmula de correção de Fridericia para mais de 450 mseg para homens e 470 mseg para mulheres: a menos que prolongamento do intervalo QTc devido a bloqueio de ramo direito ou bloqueio de ramo esquerdo com marca-passo.
19. Presença de hipertensão não controlada (pressão arterial (PA) sistólica >160 mmHg ou PA diastólica >100 mmHg). Pacientes com histórico de hipertensão são permitidos, desde que a PA seja controlada dentro desses limites por tratamento anti-hipertensivo.

20. Tem hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg (+) e DNA do HBV ≥200 UI/mL (1000 cópias/ml)) ou infecção ativa pelo vírus da Hepatite C (definida como anticorpo positivo para HCV e nível de RNA-HCV acima do limite inferior de detecção).

    Nota: Indivíduos com HBV DNA < 200 UI/ml ou abaixo do limite inferior de detecção são elegíveis. Aqueles em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 200 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo.

21. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do paciente de cooperar com os requisitos do estudo.
22. Os pacientes que recebem um forte substrato ou indutor de CYP3CA, OATP, BRCP não são elegíveis. Consulte a seção relacionada ao protocolo para obter a lista de medicamentos proibidos.
23. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
24. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
25. O paciente precisa de radioterapia durante este estudo.