Afuresertib +Sintilimab+kemoterapi hos patienter med udvalgte solide tumorer, der er modstandsdygtige over for tidligere anti-PD-1/PD-L1

Inklusionskriterier:

1. Være >=18 år på dagen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og kunne give skriftligt informeret samtykke til forsøget.

2. Tidligere behandlinger:

   • I fase I havde patienterne haft mindst 1 tidligere systemisk anti-cancerbehandling (inklusive neoadjuverende/adjuverende terapi er kvalificeret til at blive indskrevet). Patienter, der er resistente over for anti-PD-1/PD-L1, foretrækkes.
   • I fase II skal patienterne opfylde følgende 2 kriterier samtidigt:

   A: resistent over for anti-PD-1/PD-L1: tidligere modtaget i mindst 6 uger (2 cyklusser) anti-PD-1/PD-L1 (inklusive neoadjuverende/adjuverende terapi) og udviklet sig efter anti-PD-1/PD -L1 eller deres kombinationsbehandlinger.

   B: modtog <=3 linjers systematisk terapi under tilbagevendende/metastatisk periode.

3. Tumordiagnose:

   • I fase I havde patienterne en histologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som havde mindst 1 tidligere systemisk anti-cancerbehandling, inklusive neoadjuverende/adjuverende terapi, er kvalificeret til at blive indskrevet. Patienterne med de 5 udvalgte cancertyper nedenfor, som er resistente over for tidligere anti-PD-1/PL-1 eller dets kombinationsbehandlinger, vil blive indskrevet med en højere prioritet.

   • I fase II vil patienterne kun have følgende diagnoser tilladt:

     • CC: Patienter med histologisk bekræftet metastatisk, tilbagevendende eller vedvarende planocellulært karcinom, adenosquamøst carcinom, adenocarcinom i livmoderhalsen er tilladt. De andre histologiske typer af livmoderhalskræft vil blive udelukket.
     • EC: Patienter med histologisk bekræftet metastatisk, recidiverende eller vedvarende epitelialt endometriekarcinom med endometrioid, højgradigt serøst eller klarcellet karcinom. De andre histologiske typer endometriecancer vil blive udelukket.
     • EsC: Patienter med histologisk bekræftet lokalt fremskredent, tilbagevendende eller metastaserende spiserørspladecellekarcinom eller Her2-adenokarcinom.
     • NSCLC: Patienter med histologisk bekræftet lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (pladecellecellekarcinom eller adenokarcinom, adenosquamøst karcinom), som har EGFR-vildtypestatus, KRAS-vildtypestatus og ALK-negativ omlejringsstatus.
     • GC/GEJC: Patienter med histologisk bekræftet lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk Her2- gastrisk adenokarcinom eller gastroøsofageal junction adenokarcinom eller pladecellekarcinom tilladt.

4. Biomarkør test:

   • I fase I er biomarkørtesten med tumorprøve valgfri. Blodprøve af cfDNA er dog påkrævet.
   • I fase II, hvis patienten har tidligere tumorprøve PTEN/PI3K/AKT-genændringer eller immunhistokemisk test med en rapport, er der ikke behov for yderligere tumorprøvebiomarkørtest, men blod-cfDNA-testen er stadig påkrævet i denne undersøgelse. Ellers skal patienten være i stand til at levere arkiv- eller biopsitumorprøver til PTEN-immunhistokemi og PTEN/PI3K/AKT-genændringer og/eller blodprøven for PTEN/PI3K/AKT-genændringer til den cellefri DNA (cfDNA)-test. Den arkivale tumorvævsprøve, der er opnået bedre inden for 2 år efter tilmelding til undersøgelsen eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet, vil blive accepteret til IHC-test og gensekventeringstest. Formalinfikserede, paraffinindlejrede vævsblokke foretrækkes at blive snittet på objektglassene.
   • Kontakt venligst sponsor, hvis patienten ikke kan levere arkiv- eller biopsitumorprøver.
5. Patienter, der er egnede til nab-paclitaxel eller docetaxel vurderet af investigator.
6. Har målbar sygdom pr. RECIST 1.1 vurderet af lokal radiologi. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
7. Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score på 0-2.

8. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

   1. Hæmatologisk:

      Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L Blodpladeantal ≥100 × 109 /L Hæmoglobin ≥ 90 g/L

      • Kriterierne skal være opfyldt uden granulocyt-kolonistimulerende faktor, erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer inden for de sidste 2 uger.
   2. Renal kreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet pr. institutionel standard kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN.

   3. Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN.

      AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser).

   4. Koagulation Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
9. Fastende glukose ≤126 mg/dL eller ≤7,0 mmol/L for patienter uden type 2-diabetes og ≤167 mg/dL eller ≤9,3 mmol/L for patienter med type 2-diabetes; ELLER glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≤8%.
10. Forventet levetid på 12 uger eller mere baseret på efterforskerens vurdering.
11. Patienter er kommet sig efter bivirkninger forbundet med kemoterapi, stråling og kirurgisk operation som forbehandling til grad 1 eller lavere med CTCAE v5.0 ekskl. stabile symptomer (f.eks. alopeci, hudhyperpigmentering).

12. Patienterne skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i mindst 16 uger efter seponering som følger:

    1. Total afholdenhed (hvis det er deres foretrukne og sædvanlige livsstil)
    2. En intrauterin enhed eller hormonfrigørende system
    3. Et præventionsimplantat
    4. Et oralt præventionsmiddel (med yderligere barrieremetode) ELLER
    5. Få en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi.
    6. Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode.
13. Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin uden gastrointestinale sygdomme for at forstyrre lægemiddelabsorptionen.

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller amning. En kvinde i den fødedygtige alder, som har en positiv uringraviditetstest før behandling. Hvis urintesten ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Forudgående anti-cancerbehandling eller ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
3. Patienter, der tidligere har modtaget AKT eller PI3 kinase pathway eller mTOR-hæmmere, vil ikke blive indskrevet.
4. Patienter, der tidligere ophørte med anti-PD-1/PD-L1 på grund af immunrelateret AE.
5. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
6. Ved klinisk ukontrolleret pleural effusion/ascites (patienter, der ikke har behov for effusionsdræning eller ikke har nogen signifikant stigning i effusion 3 dage efter stop af dræning, kan tilmeldes);
7. Med en tumor, der komprimerer de omgivende vigtige organer, komprimerer den øvre vena cava eller invaderer de store mediastinale kar, hjerte osv.;
8. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
9. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overgangscellecarcinom af urotelcancer eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
11. Anamnese med anfald af tilstand, der kan disponere for anfald, der kræver anti-epileptisk medicin; hjerne arteriovenøs misdannelse; eller intrakranielle masser, såsom schwannomer og meningiomer, der forårsager ødem eller masseeffekt.
12. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for Sintilimab eller afuresertib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
14. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
15. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller har samtidig interstitiel lungebetændelse.
16. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, aktiv syfilisinfektion, aktiv lungetuberkuloseinfektion, HIV-infektion (dvs. HIV 1 eller 2 antistofpositiv).
17. New York Heart Association kongestiv hjertesvigt af grad II eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller alvorlig hjertearytmi forbundet med betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for de seneste 6 måneder.
18. Forlængelse af korrigeret QTc-interval, som korrigeret af Fridericias korrektionsformel til mere end 450 mSec for mænd og 470 mSec for kvinder: medmindre forlænget QTc-interval skyldes højre bundt grenblok eller venstre bundt grenblok med en pacemaker.
19. Tilstedeværelse af ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk (BP) >160 mmHg eller diastolisk BP>100 mmHg). Patienter med hypertension i anamnesen er tilladt, forudsat at blodtrykket kontrolleres til inden for disse grænser med antihypertensiv behandling.

20. Har kendt ubehandlet aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg (+) og HBV-DNA ≥200 IE/ml (1000 kopier/ml)) eller aktiv hepatitis C-virusinfektion (defineret som HCV-antistofpositivt og HCV-RNA-niveau over den nedre grænse for opdagelse).

    Bemærk: Personer med HBV-DNA < 200 IE/ml eller under den nedre detektionsgrænse er kvalificerede. De, der er i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 200 IE/ml, bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesbehandlingen.

21. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre patientens evne til at samarbejde med kravene i undersøgelsen.
22. Patienter, der får et stærkt CYP3CA, OATP, BRCP-substrat eller inducer, er ikke kvalificerede. Se venligst protokolrelateret sektion for listen over forbudte medicin.
23. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
24. har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
25. Patienten har brug for strålebehandling under denne undersøgelse.