Afuresertib +Sintilimab+chemotherapie bij patiënten met geselecteerde solide tumoren die resistent zijn tegen eerdere anti-PD-1/PD-L1

Inclusiecriteria:

1. >=18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek.

2. Voorafgaande behandelingen:

   • In fase I hadden patiënten ten minste 1 eerdere systemische behandeling tegen kanker (inclusief neoadjuvante/adjuvante therapie komen in aanmerking voor inschrijving). Patiënten die resistent zijn tegen anti-PD-1/PD-L1 hebben de voorkeur.
   • In fase II moeten patiënten tegelijkertijd aan de volgende 2 criteria voldoen:

   A: resistent tegen anti-PD-1/PD-L1: eerder minimaal 6 weken （2 cycli） anti-PD-1/PD-L1 (inclusief neoadjuvante/adjuvante therapie) gekregen en progressie opgetreden na anti-PD-1/PD -L1 of hun combinatietherapieën.

   B: kreeg <=3 lijnen systematische therapie tijdens recidiverende/gemetastaseerde periode.

3. Tumor diagnose:

   • In fase I hadden patiënten een histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die ten minste 1 eerdere systemische antikankerbehandeling inclusief neoadjuvante/adjuvante therapie hadden ondergaan en in aanmerking kwamen voor deelname. De patiënten met de 5 geselecteerde kankertypes hieronder die resistent zijn tegen eerdere anti-PD-1/PL-1- of combinatietherapieën zullen met een hogere prioriteit worden ingeschreven.

   • In fase II mogen de patiënten alleen de volgende diagnoses stellen:

     • CC: Patiënten met histologisch bevestigd gemetastaseerd, recidiverend of aanhoudend plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus carcinoom, adenocarcinoom van de cervix zijn toegestaan. De andere histologische vormen van baarmoederhalskanker worden uitgesloten.
     • EC: Patiënten met histologisch bevestigd gemetastaseerd, recidiverend of aanhoudend epitheliaal endometriumcarcinoom met endometrioïde, hooggradig sereus of heldercellig carcinoom. De andere histologische soorten endometriumkanker worden uitgesloten.
     • EsC: Patiënten met histologisch bevestigd lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm of Her2-adenocarcinoom.
     • NSCLC: Patiënten met histologisch bevestigd lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom, adenosquameus carcinoom), die EGFR-wildtypestatus, KRAS-wildtypestatus en ALK-negatieve herrangschikkingsstatus hebben.
     • GC/GEJC: Patiënten met histologisch bevestigd lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd Her2-maagadenocarcinoom of gastro-oesofageale overgangsadenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom zijn toegestaan.

4. Biomarker-test:

   • In fase I is de biomarkertest met tumormonster optioneel. Een bloedtest van cfDNA is echter vereist.
   • In fase II, als de patiënt eerder veranderingen in het PTEN/PI3K/AKT-gen van het tumormonster of een immunohistochemietest met een rapport heeft ondergaan, is er geen verdere biomarkertest van het tumormonster nodig, maar de bloed-cfDNA-test is nog steeds vereist in dit onderzoek. Anders moet de patiënt gearchiveerde of biopsietumormonsters kunnen overleggen voor PTEN-immunohistochemie en PTEN/PI3K/AKT-genveranderingen, en/of het bloedmonster voor PTEN/PI3K/AKT-genveranderingen voor de celvrij DNA-test (cfDNA). Het gearchiveerde tumorweefselmonster dat beter is verkregen binnen 2 jaar na inschrijving voor het onderzoek of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald, wordt geaccepteerd voor de IHC-test en de gensequencing-test. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde weefselblokken worden bij voorkeur op de objectglaasjes gesneden.
   • Neem contact op met de sponsor als de patiënt geen archief- of biopsie-tumormonsters kan verstrekken.
5. Patiënten die geschikt zijn voor nab-paclitaxel of docetaxel beoordeeld door onderzoeker.
6. Meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door lokale radiologie. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
7. Patiënten moeten een prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2 hebben.

8. Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

   1. Hematologisch:

      Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109 /l Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109 /l Hemoglobine ≥ 90 g/l

      • Er moet aan de criteria worden voldaan zonder granulocyt-koloniestimulerende factor, erytropoëtineafhankelijkheid en zonder transfusie van verpakte rode bloedcellen in de afgelopen 2 weken.
   2. Niercreatinine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) OF Gemeten of berekend volgens de creatinineklaring van de instelling (glomerulaire filtratiesnelheid kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring) ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN.

   3. Lever Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN.

      AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen).

   4. Coagulatie Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
9. Nuchtere glucose ≤126 mg/dL of ≤7,0 mmol/L voor patiënten zonder diabetes type 2 en ≤167 mg/dL of ≤9,3 mmol/L voor patiënten met diabetes type 2; OF geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≤8%.
10. Levensverwachting van 12 weken of langer op basis van de beoordeling van de onderzoeker.
11. Patiënten zijn hersteld van bijwerkingen geassocieerd met chemotherapie, bestraling en chirurgische ingrepen als voorbehandeling tot Graad 1 of lager met CTCAE v5.0 exclusief stabiele symptomen (bijv. alopecia, hyperpigmentatie van de huid.).

12. Patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 16 weken na stopzetting, als volgt:

    1. Totale onthouding (als het hun favoriete en gebruikelijke levensstijl is)
    2. Een intra-uterien apparaat of hormoonafgevend systeem
    3. Een anticonceptie-implantaat
    4. Een oraal anticonceptiemiddel (met aanvullende barrièremethode) OF
    5. Heb een gesteriliseerde partner met bevestigde azoöspermie.
    6. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken.
13. De patiënt kan orale medicatie doorslikken en behouden zonder gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen verstoren.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangerschap of borstvoeding. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd, die voorafgaand aan de behandeling een positieve urine-zwangerschapstest heeft. Als de urinetest niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Voorafgaande behandeling tegen kanker of een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
3. Patiënten die eerder AKT- of PI3-kinaseroute of mTOR-remmers hebben gekregen, worden niet ingeschreven.
4. Patiënten die eerder met anti-PD-1/PD-L1 stopten vanwege immuungerelateerde AE.
5. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
6. Met klinisch ongecontroleerde pleurale effusie/ascites (patiënten die geen effusiedrainage nodig hebben of geen significante toename van effusie 3 dagen na het stoppen van de drainage hebben, kunnen worden ingeschreven);
7. Met een tumor die de omliggende belangrijke organen samendrukt, de superieure vena cava samendrukt, of de mediastinale grote vaten, het hart, etc. binnendringt;
8. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, overgangscelcarcinoom van urotheelkanker of carcinoom in situ (bijv. Borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
11. Geschiedenis van een aanval van een aandoening die vatbaar kan zijn voor een aanval waarvoor anti-epileptica nodig zijn; arterioveneuze misvorming van de hersenen; of intracraniale massa's, zoals schwannomen en meningeomen die oedeem of massa-effect veroorzaken.
12. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
13. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor Sintilimab of afuresertib en/of een van hun hulpstoffen.
14. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft gelijktijdig interstitiële pneumonie.
16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist, actieve syfilisinfectie, actieve longtuberculose-infectie, HIV-infectie (d.w.z. HIV 1 of 2 antilichaampositief).
17. Congestief hartfalen van de New York Heart Association graad II of hoger, instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of ernstige hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen in de afgelopen 6 maanden.
18. Verlenging van het gecorrigeerde QTc-interval, zoals gecorrigeerd door de correctieformule van Fridericia tot meer dan 450 mSec voor mannen en 470 mSec voor vrouwen: tenzij verlengd QTc-interval als gevolg van rechterbundeltakblok of linkerbundeltakblok met een pacemaker.
19. Aanwezigheid van ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk (BP) >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg). Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie zijn toegestaan, op voorwaarde dat de bloeddruk binnen deze grenzen onder controle wordt gehouden door middel van antihypertensiva.

20. Heeft een bekende onbehandelde actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als HBsAg (+) en HBV DNA ≥200 IE/ml (1000 kopieën/ml)) of actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als HCV-antilichaampositief en HCV-RNA-spiegel boven de ondergrens van opsporing).

    Opmerking: Proefpersonen met HBV DNA < 200 IE/ml of onder de onderste detectiegrens komen in aanmerking. Degenen die actieve HBV-therapie ondergaan met een virale last van minder dan 200 IE/ml, moeten gedurende de hele studiebehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken.

21. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de patiënt om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
22. Patiënten die een sterk CYP3CA-, OATP-, BRCP-substraat of -inductor krijgen, komen niet in aanmerking. Zie het protocolgerelateerde gedeelte voor de lijst met verboden medicijnen.
23. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
24. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
25. Patiënt heeft radiotherapie nodig tijdens deze studie.