DNA損傷修復経路欠損再発/難治性慢性リンパ性白血病におけるRP-3500とオラパリブ (CORONADO CLL)

包含基準:

• NCI/IWCLL基準によるCLLの診断。

  --これには、次の以前のドキュメントが含まれます。

  • 生検で証明された小リンパ球性リンパ腫
  • また

  • 以下のすべてによって証明される、NCI/IWCLL基準によるCLLの診断：

    • 5x109/L を超える末梢血モノクローナル B 細胞集団

    • 次のように定義されたCLLと一致する免疫表現型：

      • リンパ球の優勢な集団は、B 細胞抗原 [CD19、CD20 (通常は弱い発現)、または CD23] と、他の汎 T 細胞マーカー (CD3、CD2 など) が存在しない場合の CD5 の両方を共有します。
      • κ または λ 軽鎖の制限によって証明されるクローン性 (通常、弱い免疫グロブリン発現)
  • 末梢血または組織生検（例： 骨髄吸引液）、または関与する組織生検でサイクリンD1の免疫組織化学染色が陰性（例： 骨髄吸引またはリンパ節生検）。

• 最新の治療ラインから進行が認められた後、スクリーニングから6か月以内に、CLIA認定の検査室で体細胞変異の繰り返し検査とFISH分析を実施する必要があります。 初代 CLL 細胞には、次の異常のいずれかが含まれている必要があります。

  • 体細胞遺伝子突然変異検査で、TP53、ATM、SF3B1、XPO1、および/または POT1 に突然変異が見られる
  • 細胞遺伝学的FISH分析は、17p13の欠失および/または11q22.3の欠失を示しています
• -少なくとも2つの以前の治療ラインの後に再発または難治性であり、治療する治験責任医師の意見では、他の承認された治療法に適格ではないか、承認された治療法が持続することが期待されていません治療上の利点。

• -iwCLL基準に従って治療または治療の変更が必要な患者。

  -- BTK、PI3K、または BCL2 阻害剤を使用している患者は、進行の臨床的証拠がある限り、iwCLL の治療基準を満たさなくても登録できます (つまり、 リンパ球増加症の増加、CLL 疾患の進行に起因する貧血/血小板減少症の悪化、リンパ節腫脹の増加、または患者の症状の悪化)、および治療提供者の裁量で治療の変更が必要な場合。 患者は、適切なウォッシュアウト期間 (5.2.2) および持続的な治療効果が期待される他の承認された治療法がない 2 つの前の治療ラインの後に再発した疾患 (5.1.3) を含む、登録のための他のすべての包含/除外基準を引き続き満たす必要があります。

• 18歳以上
• 0-2 の間の ECOG パフォーマンス ステータス
• -調査官によると、少なくとも12か月の平均余命。

• -登録の28日前までに取得された次の検査値または臨床値：

  • -CLLの骨髄への関与が文書化されていない限り、絶対好中球数は1000 / µL以上（G-CSFサポートが許可されています）
  • -CLLの骨髄関与が文書化されていない限り、50K / µL以上の血小板
  • -クレアチニンクリアランス (CrCl) ≥60 mL/分 (24 時間の尿収集によって測定されるか、Cockcroft-Gault 式によって計算される)
  • -ギルバート病による場合を除き、総ビリルビン≤1.5 x 制度上のULN。 ギルバート病の既往歴のある患者には、直接ビリルビンを実施する必要があり、1.5mg/dL 未満でなければなりません。
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3.0 x 機関のULN

  • QTcF≦470ミリ秒

    • 束枝ブロックによりAT間隔が延長した患者の場合、「補正値」が470ミリ秒以下であり、患者に無症候性があり、心臓伝導または心臓の他の異常が存在しないことを心臓専門医が確認することは、患者に安全上の問題を引き起こす可能性があります。
    • 脚ブロックのある患者に推奨される QT 補正は次のとおりです。患者の QRS は 160 ミリ秒で、測定された QT は 510 ミリ秒です。 通常の QRS は ~ 120 ミリ秒であるため、患者の測定 QRS (160-120 = 40 ミリ秒) から 120 ミリ秒を引き、測定された QT (510-40 = 470 ミリ秒) からこの結果を引きます。
  • 室内空気で90%以上のパルスオキシメトリー測定値
• -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる
• -患者はカプセルを飲み込むことができなければなりません
• -患者は、腫瘍溶解症候群の予防のためにキサンチンオキシダーゼ阻害剤および/またはラスブリカーゼを受け取ることができなければなりません。
• B型肝炎の既往歴のある患者（表面抗原またはコア抗体陽性およびPCR陽性）は、ラミブジンまたは同等の薬を服用する必要があります 研究治療中およびすべての治療の完了後1年間。 コア抗体陽性であるが PCR 陰性である IVIG の患者は、予防を受ける義務はありません。

• HIV+ である患者は、以下の状況下で資格があります。

  • -検出できないHIVウイルス量（登録前の過去6か月以内に得られた検査値）
  • -CD4カウント≥200（登録前の過去6か月以内に取得された検査値）
  • 抗レトロウイルス療法（ART）を積極的に行っている
  • 現在の ART 療法は、RP-3500 またはオラパリブと有意な相互作用を示すことはできません (付録 5 を参照)。 現在の薬が相互作用する場合、患者は代替 ART を受ける必要があります。
• -以前のがん治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5.0への回復。
• 生殖可能な女性患者、または生殖可能なパートナーを持つ男性は、研究期間中および最後の治療の完了後6か月間、効果的な避妊方法の使用に同意する必要があります。
• -出産の可能性のある女性は、最初の試験投与から3日以内に血清β-Hcg妊娠検査結果が陰性でなければなりません。 外科的に不妊手術を受けた女性患者、または 45 歳以上で月経が 2 年以上ない女性患者は、β-Hcg 妊娠検査を免除される場合があります。

除外基準:

• -現在、他の治験薬を投与されている患者。 FDAの緊急使用許可に基づいて、COVID-19の予防、治療、または管理のための治療を受けている、または受けたことがある患者は、登録が許可されています。

• 受けた患者:

  • -登録の2週間前までの放射線または化学療法。

  • -登録の2週間前までの免疫療法または標的療法。

    ---現在BCR経路拮抗薬を服用している患者（すなわち BTK や PI3K 阻害剤など）は、RP-3500 とオラパリブの併用療法を開始する前に 2 日間のウォッシュ アウト期間が必要です。

  • -中等度/強力な CYP3A 阻害剤または誘導剤、強力な CYP2C8 阻害剤、中程度の CYP2C 誘導剤、p-糖タンパク質阻害剤、または登録から 14 日以内の BCRP 阻害剤 (付録 5 を参照)。
• -以前のATR阻害剤の使用、ただし、何らかの理由での以前のPARP阻害剤の使用は研究で許可されています。
• -C1D1の4週間前の大手術、または大手術から完全に回復していない人。
• アクティブなリヒターの変換の証拠
• ステロイドを必要とする病状（例： 副腎機能不全、自己免疫疾患など）は、ステロイドの用量が 10mg 以下のプレドニゾンまたは同等の用量の別のステロイドである限り許可されます。 CTスキャンのヨウ素コントラストアレルギーを予防するためのステロイド前投薬は許可されています。
• -自家幹細胞移植を受けた患者 ≤4週間または同種幹細胞移植 ≤12週間前にサイクル1日目 1、またはアクティブな移植片 対 宿主病は除外されます。
• -活動的で臨床的に重要な肝障害がある患者（NCI / Child-Pugh分類による中等度以上の肝障害）

• 以下を除く別の悪性腫瘍の既往歴：

  • -基底または扁平上皮皮膚がん、上皮内子宮頸がん、ホルモン療法を必要とする限局性乳がん、または限局性前立腺がん（グリーソンスコア<6）の現在の病歴を持つ患者は許可されます。
  • -以前に治療された悪性腫瘍（化学療法、放射線、および/または手術による） 現在、少なくとも24か月間完全寛解していると見なされています。
• -CLLのアクティブな既知の中枢神経系（CNS）の関与がある患者。 CNS CLL の病歴があり、現在寛解している患者は、この試験に適格です。

• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、広範な両側性間質性肺疾患、不安定狭心症、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を有する患者。

  肺臓炎または肺疾患の既往歴があり、ILD および/または基礎となる呼吸器疾患の発症の素因となる可能性がある患者は除外する必要があります。

• -RP-3500、オラパリブ、またはその製剤中の任意の成分に対する既知の以前の重度の過敏症（NCI CTCAE v5.0グレード≥3）。
• 妊娠中または授乳中の女性患者

• -以下を含むがこれらに限定されない胃腸機能に重大な影響を与える状態の患者：

  • 胃または小腸の重大な切除
  • 症候性炎症性腸疾患
  • 部分的または完全な腸閉塞