RP-3500 a Olaparib v cestě k opravě poškození DNA Deficitní relaps/refrakterní chronická lymfocytární leukémie (CORONADO CLL)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika CLL podle kritérií NCI/IWCLL.

  --To zahrnuje předchozí dokumentaci:

  • Biopticky prokázaný malý lymfocytární lymfom
  • NEBO

  • Diagnóza CLL podle kritérií NCI/IWCLL, jak dokládají všechny následující skutečnosti:

    • Populace monoklonálních B buněk periferní krve větší než 5x109/l

    • Imunofenotyp konzistentní s CLL definovaný jako:

      • Převažující populace lymfocytů sdílí oba antigeny B buněk [CD19, CD20 (typicky slabá exprese) nebo CD23] a také CD5 v nepřítomnosti jiných pan-T-buněčných markerů (CD3, CD2 atd.).
      • Klonalita, o čemž svědčí omezení lehkého řetězce κ nebo λ (typicky slabá exprese imunoglobulinu)
  • Negativní FISH analýza na t(11;14)(IgH/CCND1) na biopsii periferní krve nebo tkáně (např. aspirát kostní dřeně) nebo negativní imunohistochemická barvení na cyklin D1 na biopsii příslušné tkáně (např. aspirát kostní dřeně nebo biopsie lymfatických uzlin).

• Opakované testování somatických mutací a analýza FISH musí být provedena v laboratoři s certifikací CLIA po zaznamenání progrese z poslední linie terapie a do 6 měsíců od screeningu. Primární buňky CLL musí obsahovat jednu z těchto abnormalit:

  • Testování somatických genových mutací ukazuje mutace v TP53, ATM, SF3B1, XPO1 a/nebo POT1
  • Cytogenetická analýza FISH ukazuje deleci 17p13 a/nebo deleci 11q22.3
• Recidivující nebo refrakterní po alespoň 2 předchozích liniích terapie a podle názoru ošetřujícího zkoušejícího buď nejsou způsobilí pro jiné schválené terapie, nebo se neočekává, že žádná schválená terapie bude mít trvalý terapeutický přínos.

• Pacient, který potřebuje léčbu nebo změnu léčby podle kritérií iwCLL.

  --Pacienti s inhibitory BTK, PI3K nebo BCL2 se mohou zapsat, aniž by splnili kritéria iwCLL pro léčbu, pokud existuje klinický důkaz progrese (tj. zvýšení lymfocytózy, zhoršení anémie/trombocytopenie způsobené progresí onemocnění CLL, zvýšení lymfadenopatie nebo zhoršení symptomů pacienta) a vyžadují změnu léčby podle uvážení ošetřujícího poskytovatele. Pacienti musí stále splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení pro zařazení, včetně vhodných vymývacích období (5.2.2) a relapsu onemocnění po 2 předchozích liniích terapie bez dalších schválených terapií, u kterých se očekává trvalý terapeutický přínos (5.1.3).

• Věk ≥18 let
• Stav výkonu ECOG mezi 0-2
• Předpokládaná délka života podle vyšetřovatele je minimálně 12 měsíců.

• Následující laboratorní nebo klinické hodnoty získané ≤ 28 dní před zařazením:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1000/µL (podpora G-CSF je povolena), pokud není zdokumentováno postižení kostní dřeně CLL
  • Krevní destičky ≥50K/µL, pokud není dokumentováno postižení kostní dřeně CLL
  • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/minutu, měřeno 24hodinovým sběrem moči nebo vypočtené podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou. U pacientů s předchozí anamnézou Gilbertovy choroby by měl být proveden přímý bilirubin, který musí být <1,5 mg/dl.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤ 3,0 x institucionální ULN

  • QTcF ≤470 ms

    • U pacientů s prodlouženým intervalem AT v důsledku blokády raménka raménka by "upravená hodnota" ≤ 470 ms a potvrzení kardiologem, že pacient je asymptomatický a že není přítomno žádné jiné srdeční vedení nebo srdeční abnormalita, představovaly pro pacienta žádné bezpečnostní problémy.
    • Doporučené korekce QT pro pacienty s blokádou raménka jsou následující: QRS pacienta je 160 ms a naměřený QT je 510 ms. Protože normální QRS je ~120 ms, odečtěte 120 ms od naměřeného QRS pacienta (160-120 = 40 ms) a poté odečtěte tento výsledek od naměřeného QT (510-40=470 ms).
  • Pulzní oxymetrický údaj ≥90 % na vzduchu v místnosti
• Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky
• Pacienti musí být schopni dostávat inhibitor xanthinoxidázy a/nebo rasburikázu pro profylaxi syndromu rozpadu nádoru.
• Pacienti s hepatitidou B v anamnéze (pozitivní povrchový antigen nebo jádrová protilátka a pozitivní PCR) musí užívat lamivudin nebo ekvivalentní lék během studijní terapie a jeden rok po dokončení veškeré terapie. Pacienti na IVIG, kteří jsou pozitivní na základní protilátky, ale PCR negativní, nemají povinnost užívat profylaxi.

• Pacienti, kteří jsou HIV+, jsou způsobilí za následujících okolností:

  • Nedetekovatelná virová nálož HIV (laboratorní hodnota získaná během posledních 6 měsíců před zařazením)
  • Počet CD4 ≥200 (laboratorní hodnota získaná během posledních 6 měsíců před zápisem)
  • Aktivní užívání antiretrovirové terapie (ART)
  • Současná terapie ART nemůže mít významné interakce s RP-3500 nebo Olaparibem (viz Příloha 5). Pokud se současné léky vzájemně ovlivňují, pacienti by měli dostat alternativní ART.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou rakoviny, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za klinicky nevýznamné.
• Pacientky schopné reprodukce nebo muži, kteří mají partnerky schopné reprodukce, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po ukončení jejich poslední léčby.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na β-Hcg v séru do 3 dnů po první studijní dávce. U pacientek, které jsou chirurgicky sterilizovány nebo které jsou starší 45 let a neměly menstruaci déle než 2 roky, může být upuštěno od β-Hcg těhotenského testu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v současné době dostávají jakýkoli jiný hodnocený lék. Pacienti, kteří jsou nebo dostali terapie pro prevenci, léčbu nebo zvládání COVID-19 na základě povolení FDA pro nouzové použití, se mohou přihlásit.

• Pacienti, kteří dostali:

  • Radiační nebo chemoterapie ≤ 2 týdny před registrací.

  • Imunoterapie nebo cílená terapie ≤ 2 týdny před registrací.

    --- Pacienti v současné době užívající antagonisty BCR dráhy (tj. Inhibitory BTK a PI3K atd.) vyžadují 2denní vymývací období před zahájením kombinované terapie s RP-3500 a olaparibem, protože tyto subjekty po přerušení léčby rychle progredují.

  • Středně silné/silné inhibitory nebo induktory CYP3A, silné inhibitory CYP2C8, středně silné induktory CYP2C, inhibitory p-glykoproteinu nebo inhibitory BCRP během pěti poločasů nebo 14 dnů od registrace, podle toho, co je kratší (viz Příloha 5).
• Předchozí použití inhibitoru ATR, ale předchozí použití inhibitoru PARP z jakéhokoli důvodu je ve studii povoleno.
• Velký chirurgický zákrok 4 týdny před C1D1 nebo kteří se plně nezotabili po velkém chirurgickém zákroku.
• Doklady aktivní Richterovy transformace
• Chorobné stavy vyžadující steroidy (např. adrenální insuficience, autoimunitní stavy) jsou povoleny, pokud je dávka steroidu ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiného steroidu. Steroidní premedikace k prevenci alergie na kontrastní jód pro CT vyšetření jsou povoleny.
• Pacienti, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk ≤ 4 týdny nebo alogenní transplantaci kmenových buněk ≤ 12 týdnů před cyklem 1 den 1 nebo mají aktivní reakci štěpu proti hostiteli, jsou vyloučeni.
• Pacienti s aktivní, klinicky významnou poruchou funkce jater (≥ středně těžká porucha funkce jater podle klasifikace NCI/Child-Pugh)

• Předchozí anamnéza jiné malignity kromě následujících:

  • Pacienti s aktuální anamnézou bazálního nebo skvamózního kožního karcinomu, cervikálního karcinomu in situ, lokalizovaného karcinomu prsu vyžadujícího hormonální léčbu nebo lokalizovaného karcinomu prostaty (Gleasonovo skóre <6) jsou povoleni.
  • Dříve léčené malignity (chemoterapií, ozařováním a/nebo chirurgickým zákrokem) se v současnosti považují za v úplné remisi po dobu nejméně 24 měsíců.
• Pacienti s aktivním známým postižením centrálního nervového systému (CNS) CLL. Do studie jsou vhodní pacienti s anamnézou CNS CLL nyní v remisi.

• Pacienti s nekontrolovaným souběžným onemocněním zahrnujícím, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, rozsáhlé bilaterální intersticiální plicní onemocnění, nestabilní anginu pectoris nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

  -- Pacienti s anamnézou pneumonitidy nebo plicního onemocnění, které by je mohlo predisponovat k rozvoji intersticiálních plicních onemocnění a/nebo základních respiračních onemocnění, by měli být vyloučeni.

• Známá předchozí těžká přecitlivělost na RP-3500, olaparib nebo jakoukoli složku v jejich formulacích (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Pacientky, které jsou těhotné nebo aktivně kojí

• Pacienti s onemocněními významně ovlivňujícími gastrointestinální funkci, včetně, ale bez omezení na:

  • Významná resekce žaludku nebo tenkého střeva
  • Symptomatické zánětlivé onemocnění střev
  • Částečná nebo úplná obstrukce střev