RP-3500 y olaparib en la leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria deficiente en la vía de reparación del daño del ADN (CORONADO CLL)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de LLC según los criterios NCI/IWCLL.

  --Esto incluye documentación previa de:

  • Linfoma de linfocitos pequeños comprobado por biopsia
  • O

  • Diagnóstico de CLL de acuerdo con los criterios del NCI/IWCLL como lo demuestra todo lo siguiente:

    • Población de linfocitos B monoclonales en sangre periférica superior a 5x109/L

    • Inmunofenotipo consistente con CLL definido como:

      • La población predominante de linfocitos comparte tanto antígenos de células B [CD19, CD20 (típicamente expresión tenue) o CD23] como CD5 en ausencia de otros marcadores de células T (CD3, CD2, etc.).
      • Clonalidad evidenciada por la restricción de la cadena ligera κ o λ (típicamente expresión tenue de inmunoglobulina)
  • Análisis FISH negativo para t(11;14)(IgH/CCND1) en sangre periférica o biopsia de tejido (p. aspirado de médula), o tinciones inmunohistoquímicas negativas para ciclina D1 en la biopsia del tejido afectado (p. aspirado de médula o biopsia de ganglio linfático).

• Un laboratorio certificado por CLIA debe realizar pruebas repetidas de mutaciones somáticas y análisis FISH después de que se observe progresión de la línea de terapia más reciente y dentro de los 6 meses posteriores a la selección. Las células CLL primarias deben albergar una de estas anomalías:

  • Las pruebas de mutación de genes somáticos muestran mutaciones en TP53, ATM, SF3B1, XPO1 y/o POT1
  • El análisis FISH citogenético muestra deleción 17p13 y/o deleción 11q22.3
• Recaído o refractario después de al menos 2 líneas de terapia previas, y en la opinión del Investigador tratante no son elegibles para otras terapias aprobadas o no se espera que las terapias aprobadas tengan un beneficio terapéutico sostenido.

• Paciente que necesita tratamiento o cambio de tratamiento según los criterios de iwCLL.

  --Los pacientes que toman inhibidores de BTK, PI3K o BCL2 pueden inscribirse sin cumplir con los criterios de iwCLL para el tratamiento siempre que haya evidencia clínica de progresión (es decir, aumento de la linfocitosis, empeoramiento de la anemia/trombocitopenia atribuible a la progresión de la enfermedad de CLL, aumento de la linfadenopatía o empeoramiento de los síntomas del paciente) y requieren un cambio en el tratamiento a discreción del proveedor tratante. Los pacientes aún deben cumplir con todos los demás criterios de inclusión/exclusión para la inscripción, incluidos los períodos de lavado apropiados (5.2.2) y la enfermedad recidivante después de 2 líneas previas de terapia sin otras terapias aprobadas que se espera que tengan un beneficio terapéutico sostenido (5.1.3).

• Edad ≥18 años
• Estado funcional ECOG entre 0-2
• Esperanza de vida esperada de al menos 12 meses según el investigador.

• Los siguientes valores de laboratorio o clínicos obtenidos ≤ 28 días antes de la inscripción:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/µL (se permite el apoyo de G-CSF) a menos que se haya documentado compromiso de la médula ósea por CLL
  • Plaquetas de ≥50K/µL a menos que se haya documentado afectación de la médula ósea por CLL
  • Depuración de creatinina (CrCl) ≥60 ml/minuto medido mediante una recolección de orina de 24 horas o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN institucional a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert. Para aquellos pacientes con historia previa de la enfermedad de Gilbert, se debe realizar una bilirrubina directa y debe ser <1,5 mg/dL.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3.0 x ULN institucional

  • QTcF ≤470 ms

    • Para los pacientes con un intervalo AT prolongado debido a un bloqueo de rama del haz de His, un "valor corregido" ≤470 ms y la confirmación por parte del cardiólogo de que el paciente está asintomático y que no hay otra conducción cardíaca o anomalía cardíaca presente, plantearía problemas de seguridad para el paciente.
    • La corrección recomendada del intervalo QT para pacientes con bloqueo de rama del haz de His es la siguiente: el QRS del paciente es de 160 ms y el QT medido es de 510 ms. Como el QRS normal es ~120 ms, reste 120 ms del QRS medido del paciente (160-120 = 40 ms) y luego reste este resultado del QT medido (510-40 = 470 ms).
  • Lectura de oximetría de pulso de ≥90% en aire ambiente
• Capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos de protocolo
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.
• Los pacientes deben poder recibir un inhibidor de la xantina oxidasa y/o rasburicasa para la profilaxis del síndrome de lisis tumoral.
• Los pacientes con antecedentes de hepatitis B (antígeno de superficie o anticuerpo central positivo y PCR positivo) deben tomar lamivudina o un fármaco equivalente durante la terapia del estudio y durante un año después de completar toda la terapia. Los pacientes en IVIG que son positivos para anticuerpos básicos pero PCR negativos no están obligados a tomar profilaxis.

• Los pacientes que son VIH+ son elegibles bajo las siguientes circunstancias:

  • Carga viral del VIH indetectable (valor de laboratorio obtenido en los últimos 6 meses antes de la inscripción)
  • Recuento de CD4 ≥200 (valor de laboratorio obtenido en los últimos 6 meses antes de la inscripción)
  • Tomando activamente la terapia antirretroviral (TAR)
  • La terapia ART actual no puede tener interacciones significativas con RP-3500 u Olaparib (consulte el Apéndice 5). Si los medicamentos actuales interactúan, los pacientes deben recibir un TAR alternativo.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier terapia anterior contra el cáncer, a menos que el investigador tratante lo considere clínicamente no significativo.
• Las pacientes con capacidad de reproducción o los hombres que tengan parejas con capacidad de reproducción deben aceptar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de su último tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de β-Hcg en suero dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del estudio. Las pacientes esterilizadas quirúrgicamente o que tienen más de 45 años y no han tenido la menstruación durante más de 2 años pueden no someterse a la prueba de embarazo con β-Hcg.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente están recibiendo cualquier otro fármaco en investigación. Los pacientes que están o han recibido terapias para la prevención, el tratamiento o el manejo de COVID-19 bajo la autorización de uso de emergencia de la FDA pueden inscribirse.

• Pacientes que han recibido:

  • Radiación o quimioterapia ≤2 semanas antes del registro.

  • Inmunoterapia o terapia dirigida ≤2 semanas antes del registro.

    ---Pacientes que actualmente toman antagonistas de la vía BCR (es decir, inhibidores de BTK y PI3K, etc.) requieren un período de lavado de 2 días antes de comenzar la terapia combinada con RP-3500 y olaparib, ya que estos sujetos progresan rápidamente después de la interrupción del tratamiento.

  • Inhibidores o inductores moderados/fuertes de CYP3A, inhibidores fuertes de CYP2C8, inductores moderados de CYP2C, inhibidores de glicoproteína p o inhibidores de BCRP dentro de las cinco vidas medias o 14 días desde el registro, lo que sea más corto (consulte el Apéndice 5).
• En el estudio se permite el uso previo de inhibidores de ATR, pero el uso previo de inhibidores de PARP por cualquier motivo.
• Cirugía mayor 4 semanas antes de C1D1 o que no se hayan recuperado completamente de una cirugía mayor.
• Evidencia de Transformación de Richter activa
• Estados de enfermedad que requieren esteroides (p. insuficiencia suprarrenal, enfermedades autoinmunes) siempre que la dosis de esteroides sea ≤10 mg de prednisona o una dosis equivalente de otro esteroide. Se permite la premedicación con esteroides para prevenir la alergia al contraste de yodo para las tomografías computarizadas.
• Se excluyen los pacientes que se hayan sometido a un trasplante autólogo de células madre ≤4 semanas o un trasplante alogénico de células madre ≤12 semanas antes del día 1 del ciclo 1 o que tengan una enfermedad de injerto contra huésped activa.
• Pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa activa (insuficiencia hepática ≥ moderada según la clasificación NCI/Child-Pugh)

• Antecedentes previos de otra neoplasia maligna excepto por lo siguiente:

  • Se permiten pacientes con antecedentes actuales de carcinoma de piel basal o escamoso, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de mama localizado que requiere terapia hormonal o cáncer de próstata localizado (puntuación de Gleason <6).
  • Neoplasias malignas previamente tratadas (con quimioterapia, radiación y/o cirugía) que actualmente se consideran en remisión completa durante al menos 24 meses.
• Pacientes con compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC) de CLL. Los pacientes con antecedentes de CLL del SNC ahora en remisión son elegibles para el ensayo.

• Pacientes con enfermedades concurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa, angina de pecho inestable o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

  --Se deben excluir los pacientes con antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar que puedan predisponerlos al desarrollo de EPI y/o afecciones respiratorias subyacentes.

• Hipersensibilidad grave previa conocida a RP-3500, olaparib o cualquier componente de sus formulaciones (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en periodo de lactancia activa

• Pacientes con condiciones que afecten significativamente la función gastrointestinal incluyendo, pero no limitado a:

  • Resección significativa del estómago o del intestino delgado
  • Enfermedad inflamatoria intestinal sintomática
  • Obstrucción intestinal parcial o completa