RP-3500 e Olaparibe na Deficiência da Via de Reparo de Danos no DNA Leucemia Linfocítica Crônica Recidivante/Refratária (CORONADO CLL)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios NCI/IWCLL.

  --Isto inclui documentação anterior de:

  • Linfoma linfocítico pequeno comprovado por biópsia
  • OU

  • Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios NCI/IWCLL conforme evidenciado por todos os seguintes:

    • População de células B monoclonais de sangue periférico superior a 5x109/L

    • Imunofenótipo consistente com LLC definido como:

      • A população predominante de linfócitos compartilha antígenos de células B [CD19, CD20 (normalmente expressão fraca) ou CD23] bem como CD5 na ausência de outros marcadores pan-T-cell (CD3, CD2, etc).
      • Clonalidade evidenciada pela restrição da cadeia leve κ ou λ (normalmente expressão de imunoglobulina fraca)
  • Análise de FISH negativa para t(11;14)(IgH/CCND1) no sangue periférico ou biópsia de tecido (por exemplo, aspirado de medula), ou manchas imuno-histoquímicas negativas para ciclina D1 em biópsia de tecido envolvido (por exemplo, aspirado de medula ou biópsia de linfonodo).

• Testes repetidos de mutações somáticas e análises de FISH devem ser realizados por um laboratório certificado pela CLIA após a observação da progressão da linha de terapia mais recente e dentro de 6 meses após a triagem. As células primárias da LLC devem abrigar uma destas anormalidades:

  • O teste de mutação genética somática mostra mutação(ões) em TP53, ATM, SF3B1, XPO1 e/ou POT1
  • A análise citogenética FISH mostra deleção 17p13 e/ou deleção 11q22.3
• Recaídas ou refratárias após pelo menos 2 linhas anteriores de terapia e, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, não são elegíveis para outras terapias aprovadas ou nenhuma terapia aprovada deve ter benefício terapêutico sustentado.

• Paciente com necessidade de tratamento ou mudança de tratamento de acordo com os critérios iwCLL.

  --Pacientes em uso de inibidores de BTK, PI3K ou BCL2 podem se inscrever sem atender aos critérios de iwCLL para tratamento, desde que haja evidência clínica de progressão (ou seja, aumento da linfocitose, piora da anemia/trombocitopenia atribuível à progressão da doença LLC, aumento da linfadenopatia ou piora dos sintomas do paciente) e requer mudança no tratamento a critério do médico assistente. Os pacientes ainda devem atender a todos os outros critérios de inclusão/exclusão para inscrição, incluindo períodos de washout apropriados (5.2.2) e doença recidivante após 2 linhas anteriores de terapia sem outras terapias aprovadas que se espera que tenham benefício terapêutico sustentado (5.1.3).

• Idade ≥18 anos
• Status de desempenho ECOG entre 0-2
• Expectativa de vida esperada de pelo menos 12 meses por investigador.

• Os seguintes valores laboratoriais ou clínicos obtidos ≤ 28 dias antes da inscrição:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/µL (o suporte G-CSF é permitido), a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea da LLC
  • Plaquetas de ≥50 K/µL, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea na LLC
  • Depuração de creatinina (CrCl) ≥60 mL/minuto, medido por uma coleta de urina de 24 horas ou calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional, exceto devido à doença de Gilbert. Para aqueles pacientes com história prévia de doença de Gilbert, uma bilirrubina direta deve ser realizada e deve ser <1,5mg/dL.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x LSN institucional

  • QTcF ≤470 mseg

    • Para pacientes com intervalo AT prolongado devido a bloqueio de ramo, um "valor corrigido" ≤ 470 ms e a confirmação pelo cardiologista de que o paciente é assintomático e que nenhuma outra condução cardíaca ou anormalidade cardíaca está presente representaria qualquer problema de segurança para o paciente.
    • A correção recomendada do QT para pacientes com bloqueio de ramo é a seguinte: O QRS do paciente é de 160 ms e o QT medido é de 510 ms. Como o QRS normal é ~120 ms, subtraia 120 ms do QRS medido do paciente (160-120 = 40 ms) e, em seguida, subtraia esse resultado do QT medido (510-40 = 470 ms).
  • Leitura de oximetria de pulso de ≥90% em ar ambiente
• Capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas
• Os pacientes devem poder receber inibidor da xantina oxidase e/ou rasburicase para profilaxia da síndrome de lise tumoral.
• Pacientes com histórico de hepatite B (antígeno de superfície ou anticorpo nuclear positivo e PCR positivo) devem tomar lamivudina ou medicamento equivalente durante a terapia do estudo e por um ano após o término de toda a terapia. Pacientes em IVIG que são positivos para anticorpos core, mas negativos para PCR, não são obrigados a tomar profilaxia.

• Os pacientes que são HIV+ são elegíveis nas seguintes circunstâncias:

  • Carga viral de HIV indetectável (valor laboratorial obtido nos últimos 6 meses antes da inscrição)
  • Contagem de CD4 ≥200 (valor laboratorial obtido nos últimos 6 meses antes da inscrição)
  • Tomando ativamente terapia antirretroviral (ART)
  • A terapia ART atual não pode ter interações significativas com RP-3500 ou Olaparib (consulte o Apêndice 5). Se os medicamentos atuais interagirem, os pacientes devem receber ART alternativo.
• Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a qualquer terapia anterior contra o câncer, a menos que seja considerado clinicamente não significativo pelo investigador do tratamento.
• Pacientes do sexo feminino capazes de se reproduzir ou homens que têm parceiros capazes de se reproduzir devem concordar com o uso de um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do último tratamento.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez β-Hcg sérico dentro de 3 dias após a primeira dose do estudo. Pacientes do sexo feminino esterilizadas cirurgicamente ou com > 45 anos de idade e que não tenham menstruado por > 2 anos podem ter o teste de gravidez β-Hcg dispensado.

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão atualmente recebendo qualquer outro medicamento experimental. Os pacientes que recebem ou receberam terapias para prevenção, tratamento ou gerenciamento de COVID-19 sob a autorização de uso de emergência do FDA podem se inscrever.

• Pacientes que receberam:

  • Radiação ou quimioterapia ≤2 semanas antes do registro.

  • Imunoterapia ou terapia direcionada ≤2 semanas antes do registro.

    ---Pacientes atualmente em uso de antagonistas da via BCR (i.e. BTK e inibidores de PI3K, etc) requerem um período de eliminação de 2 dias antes de iniciar a terapia de combinação com RP-3500 e olaparibe, pois esses indivíduos progridem rapidamente após a descontinuação do tratamento.

  • Inibidores ou indutores moderados/fortes do CYP3A, inibidores fortes do CYP2C8, indutores moderados do CYP2C, inibidores da p-glicoproteína ou inibidores do BCRP dentro de cinco meias-vidas ou 14 dias após o registro, o que for menor (consulte o Apêndice 5).
• O uso anterior de inibidor de ATR, mas o uso anterior de inibidor de PARP por qualquer motivo é permitido no estudo.
• Cirurgia de grande porte 4 semanas antes de C1D1 ou que não se recuperaram totalmente de cirurgia de grande porte.
• Evidência da Transformação de Richter ativa
• Estados de doença que requerem esteróides (por exemplo, insuficiência adrenal, condições autoimunes) são permitidos desde que a dose de esteróide seja ≤10mg de prednisona ou dose equivalente de outro esteróide. A pré-medicação com esteroides para prevenir a alergia ao contraste de iodo para tomografias computadorizadas é permitida.
• Os pacientes que foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco ≤4 semanas ou transplante alogênico de células-tronco ≤12 semanas antes do ciclo 1 dia 1 ou têm doença ativa do enxerto contra o hospedeiro são excluídos.
• Pacientes com insuficiência hepática ativa clinicamente significativa (≥ insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação NCI/Child-Pugh)

• História prévia de outra malignidade, exceto para o seguinte:

  • Pacientes com história atual de carcinoma de pele basal ou escamosa, carcinoma cervical in situ, câncer de mama localizado que requer terapia hormonal ou câncer de próstata localizado (escore de Gleason <6) são permitidos.
  • Malignidades previamente tratadas (com quimioterapia, radiação e/ou cirurgia) atualmente consideradas em remissão completa por pelo menos 24 meses.
• Pacientes com envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central (SNC) de LLC. Pacientes com história de CNS CLL agora em remissão são elegíveis para o julgamento.

• Pacientes com doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, doença pulmonar intersticial bilateral extensa, angina pectoris instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

  --Pacientes com histórico de pneumonite ou doença pulmonar que possam predispor ao desenvolvimento de DPI e/ou condições respiratórias subjacentes devem ser excluídos.

• Hipersensibilidade grave prévia conhecida a RP-3500, olaparibe ou qualquer componente de suas formulações (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ativamente

• Pacientes com condições que afetam significativamente a função gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Ressecção significativa do estômago ou intestino delgado
  • Doença inflamatória intestinal sintomática
  • Obstrução intestinal parcial ou completa