RP-3500 og Olaparib i DNA Damage Repair Pathway Deficient Relapsed/Refractory Kronisk Lymfocytisk Leukæmi (CORONADO CLL)

Inklusionskriterier:

• Diagnose af CLL i henhold til NCI/IWCLL-kriterierne.

  -- Dette inkluderer tidligere dokumentation af:

  • Biopsi-påvist lille lymfocytisk lymfom
  • ELLER

  • Diagnose af CLL i henhold til NCI/IWCLL-kriterierne som dokumenteret af alle følgende:

    • Monoklonal B-cellepopulation i perifert blod på mere end 5x109/L

    • Immunfænotype i overensstemmelse med CLL defineret som:

      • Den dominerende population af lymfocytter deler både B-celle-antigener [CD19, CD20 (typisk svagt udtryk) eller CD23] såvel som CD5 i fravær af andre pan-T-celle-markører (CD3, CD2, etc.).
      • Klonalitet som påvist af κ eller λ let kæde restriktion (typisk svag immunglobulin ekspression)
  • Negativ FISH-analyse for t(11;14)(IgH/CCND1) på perifert blod eller vævsbiopsi (f.eks. marvaspirat), eller negative immunhistokemiske pletter for cyclin D1 på involveret vævsbiopsi (f.eks. marv aspirat eller lymfeknudebiopsi).

• Gentagen testning af somatiske mutationer og FISH-analyse skal udføres af et CLIA-certificeret laboratorium, efter at progression er noteret fra den seneste behandlingslinje og inden for 6 måneder efter screening. Primære CLL-celler skal rumme en af ​​disse abnormiteter:

  • Somatisk genmutationstest viser mutation(er) i TP53, ATM, SF3B1, XPO1 og/eller POT1
  • Cytogenetisk FISH-analyse viser deletion 17p13 og/eller deletion 11q22.3
• Tilbagefaldende eller refraktær efter mindst 2 tidligere behandlingslinjer, og efter den behandlende investigators opfattelse er enten ikke kvalificerede til andre godkendte behandlinger, eller ingen godkendte behandlinger forventes at have vedvarende terapeutisk fordel.

• Patient med behov for behandling eller ændring i behandling i henhold til iwCLL-kriterier.

  --Patienter på BTK-, PI3K- eller BCL2-hæmmere kan tilmeldes uden at opfylde iwCLL-kriterierne for behandling, så længe der er kliniske tegn på progression (dvs. øget lymfocytose, forværret anæmi/trombocytopeni, der kan tilskrives CLL-sygdomsprogression, øget lymfadenopati eller forværrede patientsymptomer) og kræver ændring i behandlingen efter den behandlende udbyders skøn. Patienter skal stadig opfylde alle andre inklusions-/eksklusionskriterier for tilmelding, inklusive passende udvaskningsperioder (5.2.2) og recidiverende sygdom efter 2 tidligere behandlingslinjer uden andre godkendte behandlinger, der forventes at have vedvarende terapeutisk fordel (5.1.3).

• Alder ≥18 år
• ECOG-ydelsesstatus mellem 0-2
• Forventet levetid på mindst 12 måneder pr. investigator.

• Følgende laboratorie- eller kliniske værdier opnået ≤ 28 dage før tilmelding:

  • Absolut neutrofiltal ≥1000/µL (G-CSF-støtte er tilladt), medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering af CLL
  • Blodplader på ≥50K/µL, medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering af CLL
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥60 ml/minut målt ved en 24-timers urinopsamling eller beregnet ved Cockcroft-Gault Formula
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel ULN, medmindre det skyldes Gilberts sygdom. For patienter med tidligere Gilberts sygdom skal der udføres en direkte bilirubin og skal være <1,5 mg/dL.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x den institutionelle ULN

  • QTcF ≤470 msek

    • For patienter med forlænget AT-interval på grund af bundle-grenblok vil en "korrigeret værdi" ≤470 msek og bekræftelse fra kardiologen af, at patienten er asymptomatisk, og at der ikke er nogen anden hjerteledning eller hjerteabnormalitet til stede, udgøre nogen sikkerhedsproblemer for patienten.
    • Den anbefalede korrektion af QT for patienter med bundtgrenblok er som følger: Patientens QRS er 160 msek, og den målte QT er 510 msek. Da den normale QRS er ~120 msek, trækkes 120 msek fra patientens målte QRS (160-120 = 40 msek) og derefter trækkes dette resultat fra den målte QT (510-40=470 msek).
  • Pulsoximetriaflæsning på ≥90 % på rumluft
• I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Patienter skal kunne sluge kapsler
• Patienter skal være i stand til at modtage xanthinoxidasehæmmer og/eller rasburikase til profylakse af tumorlysissyndrom.
• Patienter med hepatitis B i anamnesen (overfladeantigen eller kerneantistofpositivt og PCR-positivt) skal tage lamivudin eller tilsvarende lægemiddel under studiebehandlingen og i et år efter afslutning af al behandling. Patienter på IVIG, som er kerne-antistof-positive, men PCR-negative, har ikke mandat til at tage profylakse.

• Patienter, der er HIV+ er kvalificerede under følgende omstændigheder:

  • Ikke-detekterbar HIV-virusbelastning (laboratorieværdi opnået inden for de sidste 6 måneder før tilmelding)
  • CD4-tal ≥200 (laboratorieværdi opnået inden for de sidste 6 måneder før tilmelding)
  • Tager aktivt antiretroviral terapi (ART)
  • Nuværende ART-behandling kan ikke have signifikante interaktioner med RP-3500 eller Olaparib (se bilag 5). Hvis den nuværende medicin interagerer, bør patienterne modtage alternativ ART.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til enhver tidligere cancerbehandling, medmindre den behandlende investigator vurderer det som klinisk ikke signifikant.
• Kvindelige patienter, der er i stand til at reproducere, eller mænd, der har partnere, der er i stand til at reproduktion, skal acceptere brugen af ​​en effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter afslutningen af ​​deres sidste behandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum β-Hcg graviditetstestresultat inden for 3 dage efter den første undersøgelsesdosis. Kvindelige patienter, der er kirurgisk steriliseret, eller som er >45 år og ikke har haft menstruation i >2 år, kan få frafaldet β-Hcg-graviditetstest.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel. Patienter, der er eller har modtaget behandlinger til forebyggelse, behandling eller håndtering af COVID-19 under FDA's nødbrugstilladelse, har tilladelse til at tilmelde sig.

• Patienter, der har modtaget:

  • Stråling eller kemoterapi ≤2 uger før registrering.

  • Immunterapi eller målrettet behandling ≤2 uger før registrering.

    ---Patienter i øjeblikket på BCR pathway antagonister (dvs. BTK- og PI3K-hæmmere osv.) kræver en udvaskningsperiode på 2 dage før start af kombinationsbehandling med RP-3500 og olaparib, da disse patienter udvikler sig hurtigt efter behandlingsophør.

  • Moderate/stærke CYP3A-hæmmere eller -inducere, stærke CYP2C8-hæmmere, moderate CYP2C-inducere, p-glycoprotein-hæmmere eller BCRP-hæmmere inden for fem halveringstider eller 14 dage efter registreringen, alt efter hvad der er kortest (se bilag 5).
• Tidligere brug af ATR-hæmmere, men tidligere brug af PARP-hæmmer af en eller anden grund er tilladt ved undersøgelse.
• Større operation 4 uger før C1D1 eller som ikke er kommet sig helt efter en større operation.
• Bevis på aktiv Richters transformation
• Sygdomstilstande, der kræver steroider (f. binyrebarkinsufficiens, autoimmune tilstande) er tilladt, så længe steroiddosis er ≤10 mg prednison eller tilsvarende dosis af et andet steroid. Steroider præmedicinering for at forhindre jodkontrastallergi til CT-scanninger er tilladt.
• Patienter, der har gennemgået autolog stamcelletransplantation ≤4 uger eller allogen stamcelletransplantation ≤12 uger før cyklus 1 dag 1 eller har aktiv graft-versus-host-sygdom er udelukket.
• Patienter med aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (≥ moderat nedsat leverfunktion i henhold til NCI/Child-Pugh-klassifikationen)

• Tidligere historie med en anden malignitet bortset fra følgende:

  • Patienter med aktuel historie med basal- eller pladehudcarcinom, cervikal carcinom in situ, lokaliseret brystkræft, der kræver hormonbehandling, eller lokaliseret prostatacancer (Gleason-score <6) er tilladt.
  • Tidligere behandlede maligniteter (med kemoterapi, stråling og/eller kirurgi), som i øjeblikket anses for at have været i fuldstændig remission i mindst 24 måneder.
• Patienter med aktivt kendt centralnervesystem (CNS) involvering af CLL. Patienter med en historie med CNS CLL nu i remission er berettiget til forsøget.

• Patienter med ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, omfattende bilateral interstitiel lungesygdom, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

  --Patienter med en anamnese med pneumonitis eller lungesygdom, der kan disponere dem for udvikling af ILD og/eller underliggende respiratoriske tilstande, bør udelukkes.

• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for RP-3500, olaparib eller enhver komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Kvindelige patienter, der er gravide eller aktivt ammer

• Patienter med tilstande, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, herunder, men ikke begrænset til:

  • Betydelig resektion af maven eller tyndtarmen
  • Symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom
  • Delvis eller fuldstændig tarmobstruktion