RP-3500 i Olaparib w naprawie uszkodzeń DNA z niedoborem nawracającej/opornej przewlekłej białaczki limfocytowej (CORONADO CLL)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie CLL według kryteriów NCI/IWCLL.

  -- Obejmuje to poprzednią dokumentację dotyczącą:

  • Potwierdzony biopsją chłoniak z małych limfocytów
  • LUB

  • Rozpoznanie CLL zgodnie z kryteriami NCI/IWCLL potwierdzone przez wszystkie z poniższych:

    • Populacja monoklonalnych limfocytów B krwi obwodowej większa niż 5x109/l

    • Immunofenotyp zgodny z PBL zdefiniowany jako:

      • Dominująca populacja limfocytów ma wspólne antygeny limfocytów B [CD19, CD20 (zwykle słaba ekspresja) lub CD23], jak również CD5 przy braku innych markerów komórek T (CD3, CD2 itd.).
      • Klonalność, o czym świadczy restrykcja łańcucha lekkiego κ lub λ (zwykle słaba ekspresja immunoglobulin)
  • Ujemna analiza FISH dla t(11;14)(IgH/CCND1) w biopsji krwi obwodowej lub tkanki (np. aspirat szpiku) lub ujemny wynik barwienia immunohistochemicznego na obecność cykliny D1 w biopsji zajętej tkanki (np. aspirat szpiku lub biopsja węzłów chłonnych).

• Powtórne badanie mutacji somatycznych i analiza FISH muszą zostać przeprowadzone przez laboratorium certyfikowane przez CLIA po stwierdzeniu progresji z ostatniej linii leczenia iw ciągu 6 miesięcy od badań przesiewowych. Pierwotne komórki CLL muszą zawierać jedną z następujących nieprawidłowości:

  • Badanie mutacji genów somatycznych wykazuje mutacje w TP53, ATM, SF3B1, XPO1 i/lub POT1
  • Cytogenetyczna analiza FISH wykazuje delecję 17p13 i/lub delecję 11q22.3
• Nawracające lub oporne na leczenie po co najmniej 2 wcześniejszych liniach terapii iw opinii prowadzącego Badacza nie kwalifikują się do innych zatwierdzonych terapii lub nie oczekuje się, że żadna z zatwierdzonych terapii przyniesie trwałe korzyści terapeutyczne.

• Pacjent wymagający leczenia lub zmiany leczenia zgodnie z kryteriami iwCLL.

  --Pacjenci otrzymujący inhibitory BTK, PI3K lub BCL2 mogą zostać włączeni do leczenia bez spełniania kryteriów iwCLL, o ile istnieją kliniczne dowody progresji (tj. zwiększająca się limfocytoza, pogarszająca się niedokrwistość/małopłytkowość związana z postępem PBL, zwiększająca się limfadenopatia lub pogarszające się objawy pacjenta) i wymagają zmiany leczenia według uznania prowadzącego. Pacjenci muszą nadal spełniać wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia, w tym odpowiednie okresy wymywania (5.2.2) i nawrót choroby po 2 wcześniejszych liniach terapii bez innych zatwierdzonych terapii, które mogą przynieść trwałe korzyści terapeutyczne (5.1.3).

• Wiek ≥18 lat
• Stan sprawności ECOG między 0-2
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 miesięcy na badacza.

• Następujące wartości laboratoryjne lub kliniczne uzyskane ≤ 28 dni przed włączeniem:

  • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥1000/µl (dozwolone wsparcie G-CSF), chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego przez PBL
  • Liczba płytek krwi ≥50 K/µl, chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego przez PBL
  • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/minutę, mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu lub obliczany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN w placówce, chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta. U pacjentów z chorobą Gilberta w wywiadzie należy wykonać oznaczenie bilirubiny bezpośredniej, która musi wynosić <1,5 mg/dl.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x GGN instytucji

  • QTcF ≤470 ms

    • W przypadku pacjentów z wydłużonym odstępem AT z powodu bloku odnogi pęczka Hisa „skorygowana wartość” ≤470 ms i potwierdzenie przez kardiologa, że ​​pacjent nie ma żadnych objawów i że nie ma innych zaburzeń przewodzenia w sercu ani nieprawidłowości w sercu, stanowiłoby zagrożenie dla pacjenta.
    • Zalecana korekcja QT u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa jest następująca: QRS pacjenta wynosi 160 ms, a zmierzony QT 510 ms. Ponieważ normalny zespół QRS wynosi ~120 ms, odejmij 120 ms od zmierzonego zespołu QRS pacjenta (160-120 = 40 ms), a następnie odejmij ten wynik od zmierzonego odstępu QT (510-40=470 ms).
  • Odczyt pulsoksymetrii ≥90% w powietrzu pokojowym
• Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki
• Pacjenci muszą mieć możliwość otrzymywania inhibitora oksydazy ksantynowej i (lub) rasburykazy w profilaktyce zespołu rozpadu guza.
• Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie (pozytywni na obecność antygenu powierzchniowego lub przeciwciał rdzeniowych i dodatni w badaniu PCR) muszą przyjmować lamiwudynę lub lek równoważny w trakcie badanej terapii i przez rok po zakończeniu całej terapii. Pacjenci poddawani IVIG, u których uzyskano dodatni wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych, ale ujemny wynik testu PCR, nie są zobowiązani do stosowania profilaktyki.

• Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HIV, kwalifikują się pod następującymi warunkami:

  • Niewykrywalne miano wirusa HIV (wartość laboratoryjna uzyskana w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem)
  • liczba CD4 ≥200 (wartość laboratoryjna uzyskana w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem)
  • Aktywne przyjmowanie terapii antyretrowirusowej (ART)
  • Obecna terapia ART nie może mieć znaczących interakcji z RP-3500 lub Olaparibem (patrz Załącznik 5). Jeśli obecne leki wchodzą w interakcje, pacjenci powinni otrzymać alternatywną terapię ART.
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, chyba że prowadzący badanie uzna, że ​​klinicznie nieistotne.
• Pacjentki zdolne do rozrodu lub mężczyźni mający partnerów zdolnych do rozrodu muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-Hcg w surowicy w ciągu 3 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanej. Kobiety, które zostały wysterylizowane chirurgicznie lub które mają >45 lat i nie miesiączkują od >2 lat, mogą zrezygnować z testu ciążowego β-Hcg.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują jakikolwiek inny badany lek. Pacjenci, którzy są lub otrzymywali terapie mające na celu zapobieganie, leczenie lub leczenie COVID-19 w ramach zezwolenia FDA na stosowanie w nagłych wypadkach, mogą się zarejestrować.

• Pacjenci, którzy otrzymali:

  • Radioterapia lub chemioterapia ≤2 tygodnie przed rejestracją.

  • Immunoterapia lub terapia celowana ≤2 tyg. przed rejestracją.

    ---Pacjenci przyjmujący obecnie antagonistów szlaku BCR (tj. Inhibitory BTK i PI3K itp.) wymagają 2-dniowego okresu wypłukiwania przed rozpoczęciem terapii skojarzonej z RP-3500 i olaparybem, ponieważ pacjenci ci szybko postępują po przerwaniu leczenia.

  • Umiarkowane/silne inhibitory lub induktory CYP3A, silne inhibitory CYP2C8, umiarkowane induktory CYP2C, inhibitory glikoproteiny p lub inhibitory BCRP w ciągu pięciu okresów półtrwania lub 14 dni od rejestracji, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy (patrz Załącznik 5).
• Uprzednie użycie inhibitora ATR, ale wcześniejsze użycie inhibitora PARP z jakiegokolwiek powodu jest dozwolone w badaniu.
• Poważna operacja 4 tygodnie przed C1D1 lub osoby, które nie w pełni wyzdrowiały po poważnej operacji.
• Dowody aktywnej Transformacji Richtera
• Stany chorobowe wymagające sterydów (np. niewydolność kory nadnerczy, choroby autoimmunologiczne) są dozwolone, o ile dawka steroidu wynosi ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Dozwolona jest premedykacja sterydami w celu zapobiegania alergii na kontrast jodowy w tomografii komputerowej.
• Wykluczeni są pacjenci, którzy przeszli autologiczny przeszczep komórek macierzystych ≤4 tygodni lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych ≤12 tygodni przed 1. dniem 1. cyklu lub z aktywną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi.
• Pacjenci z czynnymi, klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (≥ umiarkowane zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji NCI/Child-Pugh)

• Wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Pacjenci z aktualnym wywiadem raka podstawnego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, miejscowego raka piersi wymagającego terapii hormonalnej lub miejscowego raka prostaty (wskaźnik Gleasona <6) są dopuszczani.
  • Wcześniej leczone nowotwory złośliwe (za pomocą chemioterapii, radioterapii i/lub operacji), obecnie uznawane za całkowitą remisję przez co najmniej 24 miesiące.
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) PBL. Do badania kwalifikują się pacjenci z CLL w OUN w wywiadzie, obecnie będącym w stanie remisji.

• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, rozległą obustronną śródmiąższową chorobą płuc, niestabilną dusznicą bolesną lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

  --Pacjenci z zapaleniem płuc lub chorobami płuc w wywiadzie, które mogą predysponować ich do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc i (lub) współistniejących chorób układu oddechowego, powinni zostać wykluczeni.

• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na RP-3500, olaparyb lub którykolwiek składnik jego preparatów (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0).
• Pacjentki, które są w ciąży lub aktywnie karmią piersią

• Pacjenci ze schorzeniami znacząco wpływającymi na czynność przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

  • Znaczna resekcja żołądka lub jelita cienkiego
  • Objawowe zapalenie jelit
  • Częściowa lub całkowita niedrożność jelit