RP-3500 en Olaparib in DNA-schadeherstel Pathway Deficiënt Recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie (CORONADO CLL)

Inclusiecriteria:

• Diagnose van CLL volgens de NCI/IWCLL-criteria.

  --Dit omvat eerdere documentatie van:

  • Door biopsie bewezen klein lymfocytisch lymfoom
  • OF

  • Diagnose van CLL volgens de NCI/IWCLL-criteria zoals blijkt uit het volgende:

    • Monoklonale B-celpopulatie in perifeer bloed groter dan 5x109/L

    • Immunofenotype consistent met CLL gedefinieerd als:

      • De overheersende populatie van lymfocyten deelt zowel B-celantigenen [CD19, CD20 (typisch vage expressie) of CD23] als CD5 in afwezigheid van andere pan-T-celmarkers (CD3, CD2, enz.).
      • Klonaliteit zoals blijkt uit beperking van de κ of λ lichte keten (meestal zwakke immunoglobuline-expressie)
  • Negatieve FISH-analyse voor t(11;14)(IgH/CCND1) op biopsie van perifeer bloed of weefsel (bijv. mergaspiraat), of negatieve immunohistochemische kleuring voor cycline D1 op betrokken weefselbiopsie (bijv. mergpunctie of lymfeklierbiopsie).

• Herhaalde testen van somatische mutaties en FISH-analyse moeten worden uitgevoerd door een CLIA-gecertificeerd laboratorium nadat progressie is vastgesteld vanaf de meest recente lijn van therapie en binnen 6 maanden na screening. Primaire CLL-cellen moeten een van deze afwijkingen bevatten:

  • Somatische genmutatietesten tonen mutatie(s) aan in TP53, ATM, SF3B1, XPO1 en/of POT1
  • Cytogenetische FISH-analyse toont deletie 17p13 en/of deletie 11q22.3
• Recidiverend of refractair na ten minste 2 eerdere therapielijnen, en naar de mening van de behandelend onderzoeker niet in aanmerking komen voor andere goedgekeurde therapieën of er wordt niet verwacht dat goedgekeurde therapieën een blijvend therapeutisch voordeel zullen hebben.

• Patiënt die behandeling nodig heeft of van behandeling verandert volgens iwCLL-criteria.

  --Patiënten die BTK-, PI3K- of BCL2-remmers gebruiken, kunnen zich inschrijven zonder te voldoen aan de iwCLL-criteria voor behandeling zolang er klinisch bewijs is van progressie (d.w.z. toenemende lymfocytose, verergering van anemie/trombocytopenie toe te schrijven aan CLL-ziekteprogressie, toenemende lymfadenopathie of verergering van de symptomen van de patiënt) en een wijziging van de behandeling vereisen naar goeddunken van de behandelende zorgverlener. Patiënten moeten nog steeds voldoen aan alle andere inclusie-/exclusiecriteria voor inschrijving, inclusief passende wash-out-perioden (5.2.2) en recidiverende ziekte na 2 eerdere therapielijnen zonder andere goedgekeurde therapieën waarvan wordt verwacht dat ze aanhoudend therapeutisch voordeel zullen hebben (5.1.3).

• Leeftijd ≥18 jaar
• ECOG-prestatiestatus tussen 0-2
• Verwachte levensverwachting van ten minste 12 maanden volgens de onderzoeker.

• De volgende laboratorium- of klinische waarden verkregen ≤ 28 dagen voorafgaand aan inschrijving:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/µL (G-CSF-ondersteuning is toegestaan) tenzij gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid van CLL
  • Bloedplaatjes van ≥50 K/µL tenzij gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid van CLL
  • Creatinineklaring (CrCl) ≥60 ml/minuut zoals gemeten door een 24-uurs urineverzameling of berekend met de Cockcroft-Gault-formule
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN tenzij door de ziekte van Gilbert. Voor die patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert, moet een directe bilirubine worden uitgevoerd en deze moet <1,5 mg/dl zijn.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x de institutionele ULN

  • QTcF ≤470 msec

    • Voor patiënten met verlengd AT-interval als gevolg van bundeltakblok, zou een "gecorrigeerde waarde" ≤470 msec en bevestiging door de cardioloog dat de patiënt asymptomatisch is en dat er geen andere hartgeleiding of hartafwijking aanwezig is, veiligheidsproblemen opleveren voor de patiënt.
    • De aanbevolen QT-correctie voor patiënten met een bundeltakblok is als volgt: QRS van de patiënt is 160 msec en de gemeten QT is 510 msec. Aangezien de normale QRS ~120 msec is, trekt u 120 msec af van de gemeten QRS van de patiënt (160-120 = 40 msec) en trekt u dit resultaat vervolgens af van de gemeten QT (510-40=470 msec).
  • Pulsoximetriemeting van ≥90% op kamerlucht
• In staat zijn zich te houden aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten
• Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken
• Patiënten moeten xanthine-oxidaseremmer en/of rasburicase kunnen krijgen voor profylaxe van het tumorlysissyndroom.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B (oppervlakte-antigeen of core-antilichaam-positief en PCR-positief) moeten lamivudine of een gelijkwaardig geneesmiddel gebruiken tijdens de studietherapie en gedurende één jaar na voltooiing van alle therapieën. Patiënten op IVIG die core-antilichaampositief maar PCR-negatief zijn, zijn niet verplicht om profylaxe te nemen.

• Patiënten met hiv+ komen in aanmerking onder de volgende omstandigheden:

  • Niet-detecteerbare hiv-virusbelasting (laboratoriumwaarde verkregen in de laatste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving)
  • CD4-telling ≥200 (laboratoriumwaarde verkregen in de laatste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving)
  • Actief antiretrovirale therapie (ART) gebruiken
  • De huidige ART-therapie kan geen significante interacties hebben met RP-3500 of Olaparib (zie bijlage 5). Als de huidige medicijnen wel op elkaar inwerken, moeten patiënten alternatieve ART krijgen.
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere kankertherapie, tenzij dit door de behandelend onderzoeker als klinisch niet significant wordt beschouwd.
• Vrouwelijke patiënten die in staat zijn tot voortplanting of mannen die partners hebben die in staat zijn tot voortplanting, moeten instemmen met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode tijdens de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van hun laatste behandeling.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen na de eerste studiedosis een negatief serum β-Hcg-zwangerschapstestresultaat hebben. Bij vrouwelijke patiënten die chirurgisch zijn gesteriliseerd of die >45 jaar oud zijn en >2 jaar geen menstruatie hebben gehad, kan de β-Hcg-zwangerschapstest worden kwijtgescholden.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen. Patiënten die therapieën ondergaan of hebben gekregen voor de preventie, behandeling of beheersing van COVID-19 onder de FDA-autorisatie voor gebruik in noodgevallen, mogen zich inschrijven.

• Patiënten die hebben ontvangen:

  • Bestraling of chemotherapie ≤2 weken voor aanmelding.

  • Immunotherapie of gerichte therapie ≤2 weken voor aanmelding.

    ---Patiënten die momenteel BCR-pathway-antagonisten gebruiken (d.w.z. BTK- en PI3K-remmers, enz.) vereisen een wash-outperiode van 2 dagen voordat de combinatietherapie met RP-3500 en olaparib wordt gestart, aangezien deze patiënten snel progressie vertonen na stopzetting van de behandeling.

  • Matige/sterke CYP3A-remmers of -inductoren, sterke CYP2C8-remmers, matige CYP2C-inductoren, p-glycoproteïneremmers of BCRP-remmers binnen vijf halfwaardetijden of 14 dagen na registratie, afhankelijk van wat het kortst is (zie bijlage 5).
• Eerder gebruik van ATR-remmers, maar eerder gebruik van PARP-remmers om welke reden dan ook is toegestaan ​​tijdens het onderzoek.
• Grote operatie 4 weken voorafgaand aan C1D1 of die nog niet volledig hersteld zijn van een grote operatie.
• Bewijs van actieve transformatie van Richter
• Ziektetoestanden die steroïden vereisen (bijv. bijnierinsufficiëntie, auto-immuunziekten) zijn toegestaan ​​zolang de dosis steroïden ≤ 10 mg prednison of een equivalente dosis van een andere steroïde is. Premedicatie steroïden ter voorkoming van jodiumcontrastallergie voor CT-scans is toegestaan.
• Patiënten die een autologe stamceltransplantatie ≤4 weken of een allogene stamceltransplantatie ≤12 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 hebben ondergaan of actieve graft-versus-hostziekte hebben, zijn uitgesloten.
• Patiënten met een actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis (≥ matige leverfunctiestoornis volgens de NCI/Child-Pugh-classificatie)

• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit behalve het volgende:

  • Patiënten met een huidige voorgeschiedenis van basaal of plaveiselhuidcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ, gelokaliseerde borstkanker die hormonale therapie vereist, of gelokaliseerde prostaatkanker (Gleason-score <6) zijn toegestaan.
  • Eerder behandelde maligniteiten (met chemotherapie, bestraling en/of chirurgie) die momenteel geacht worden in volledige remissie te zijn gedurende ten minste 24 maanden.
• Patiënten met actieve bekende CZS-betrokkenheid van CLL. Patiënten met een voorgeschiedenis van CNS CLL die nu in remissie zijn, komen in aanmerking voor de proef.

• Patiënten met ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, uitgebreide bilaterale interstitiële longziekte, onstabiele angina pectoris, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

  --Patiënten met een voorgeschiedenis van pneumonitis of longziekte die hen vatbaar zou kunnen maken voor de ontwikkeling van ILD en/of onderliggende ademhalingsaandoeningen, moeten worden uitgesloten.

• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor RP-3500, olaparib of een component in de formuleringen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3).
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of actief borstvoeding geven

• Patiënten met aandoeningen die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Aanzienlijke resectie van de maag of dunne darm
  • Symptomatische inflammatoire darmziekte
  • Gedeeltelijke of volledige darmobstructie