RP-3500 и олапариб при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе с дефицитом пути восстановления ДНК (CORONADO CLL)

Критерии включения:

• Диагностика ХЛЛ по критериям NCI/IWCLL.

  --Это включает в себя предыдущую документацию:

  • Подтвержденная биопсией малая лимфоцитарная лимфома
  • ИЛИ

  • Диагноз ХЛЛ в соответствии с критериями NCI/IWCLL подтверждается всеми следующими признаками:

    • Популяция моноклональных В-клеток периферической крови более 5x109/л

    • Иммунофенотип, соответствующий ХЛЛ, определяется как:

      • Преобладающая популяция лимфоцитов имеет общие антигены В-клеток [CD19, CD20 (обычно слабая экспрессия) или CD23], а также CD5 при отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров (CD3, CD2 и т. д.).
      • Клональность, о чем свидетельствует ограничение легкой цепи κ или λ (обычно слабая экспрессия иммуноглобулина)
  • Отрицательный FISH-анализ на t(11;14)(IgH/CCND1) в биопсии периферической крови или ткани (например, аспират костного мозга) или отрицательные результаты иммуногистохимического окрашивания на циклин D1 при биопсии вовлеченной ткани (например, аспирация костного мозга или биопсия лимфатических узлов).

• Повторное тестирование соматических мутаций и анализ FISH должны выполняться лабораторией, сертифицированной CLIA, после того, как будет отмечено прогрессирование от самой последней линии терапии и в течение 6 месяцев после скрининга. Первичные клетки ХЛЛ должны содержать одну из следующих аномалий:

  • Тестирование мутаций соматических генов показывает мутацию(и) в TP53, ATM, SF3B1, XPO1 и/или POT1.
  • Цитогенетический анализ FISH показывает делецию 17p13 и/или делецию 11q22.3.
• Рецидив или рефрактерность после как минимум 2 предшествующих линий терапии и, по мнению лечащего исследователя, либо не подходит для других одобренных методов лечения, либо не ожидается, что одобренные методы лечения будут иметь устойчивый терапевтический эффект.

• Пациент, нуждающийся в лечении или изменении лечения в соответствии с критериями iwCLL.

  --Пациенты, принимающие ингибиторы BTK, PI3K или BCL2, могут быть включены в программу лечения без соответствия критериям iwCLL до тех пор, пока есть клинические признаки прогрессирования (т. увеличение лимфоцитоза, ухудшение анемии/тромбоцитопении, связанное с прогрессированием заболевания ХЛЛ, усиление лимфаденопатии или ухудшение симптомов пациента) и требуют изменения лечения по усмотрению лечащего врача. Пациенты должны по-прежнему соответствовать всем другим критериям включения/исключения для включения, включая соответствующие периоды вымывания (5.2.2) и рецидив заболевания после 2 предшествующих линий терапии без других одобренных методов лечения, которые, как ожидается, будут иметь устойчивый терапевтический эффект (5.1.3).

• Возраст ≥18 лет
• Статус производительности ECOG между 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 месяцев на исследователя.

• Следующие лабораторные или клинические показатели, полученные ≤ 28 дней до регистрации:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл (допускается поддержка Г-КСФ), если не подтверждено поражение костного мозга ХЛЛ
  • Тромбоциты ≥50K/мкл, если не подтверждено поражение костного мозга ХЛЛ
  • Клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин, измеренный путем сбора мочи за 24 часа или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения, если только это не связано с болезнью Жильбера. У пациентов с болезнью Жильбера в анамнезе следует определить прямой билирубин, который должен быть <1,5 мг/дл.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x ВГН учреждения

  • QTcF ≤470 мс

    • Для пациентов с удлиненным интервалом AT из-за блокады ножки пучка Гиса «скорректированное значение» ≤470 мс и подтверждение кардиологом того, что у пациента нет симптомов и что нет другой сердечной проводимости или сердечной аномалии, могут представлять какие-либо проблемы для безопасности пациента.
    • Рекомендуемая коррекция интервала QT для пациентов с блокадой ножки пучка Гиса следующая: QRS пациента составляет 160 мс, а измеренный интервал QT составляет 510 мс. Поскольку нормальный QRS составляет ~ 120 мс, вычтите 120 мс из измеренного QRS пациента (160-120 = 40 мс), а затем вычтите этот результат из измеренного QT (510-40 = 470 мс).
  • Показания пульсоксиметрии ≥90% на комнатном воздухе
• Способен соблюдать график учебных посещений и другие требования протокола
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы
• Пациенты должны иметь возможность получать ингибитор ксантиноксидазы и/или расбуриказу для профилактики синдрома лизиса опухоли.
• Пациенты с гепатитом В в анамнезе (положительные на поверхностный антиген или ядерное антитело и положительная ПЦР) должны принимать ламивудин или эквивалентный препарат во время исследуемой терапии и в течение одного года после завершения всей терапии. Пациенты, принимающие ВВИГ, которые являются положительными по основным антителам, но отрицательными по ПЦР, не обязаны проходить профилактику.

• ВИЧ-положительные пациенты имеют право на участие в следующих обстоятельствах:

  • Неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ (лабораторное значение, полученное в течение последних 6 месяцев до включения в исследование)
  • Количество CD4 ≥200 (лабораторное значение, полученное в течение последних 6 месяцев до регистрации)
  • Активно принимаю антиретровирусную терапию (АРТ)
  • Текущая АРТ не может иметь значительных взаимодействий с RP-3500 или олапарибом (см. Приложение 5). Если существующие лекарства взаимодействуют, пациенты должны получать альтернативную АРТ.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любой предшествующей противораковой терапией, если только лечащий исследователь не считает клинически значимым.
• Пациенты женского пола, способные к размножению, или мужчины, у которых есть партнеры, способные к размножению, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции в ходе исследования и в течение 6 месяцев после завершения их последнего лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 3 дней после введения первой исследуемой дозы. Пациенткам женского пола, подвергшимся хирургической стерилизации, или женщинам старше 45 лет, у которых не было менструаций более 2 лет, тест на беременность на β-ХГЧ может быть отменен.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в настоящее время получают любой другой исследуемый препарат. Пациенты, которые проходят или получали терапию для профилактики, лечения или лечения COVID-19 в соответствии с разрешением FDA на экстренное использование, могут зарегистрироваться.

• Пациенты, получившие:

  • Лучевая или химиотерапия ≤2 недель до регистрации.

  • Иммунотерапия или таргетная терапия ≤2 недель до регистрации.

    ---Пациенты, которые в настоящее время принимают антагонисты пути BCR (т.е. Ингибиторы BTK и PI3K и т. д.) требуют 2-дневного периода вымывания перед началом комбинированной терапии с RP-3500 и олапарибом, поскольку у этих субъектов быстро прогрессирует после прекращения лечения.

  • Умеренные/сильные ингибиторы или индукторы CYP3A, сильные ингибиторы CYP2C8, умеренные индукторы CYP2C, ингибиторы p-гликопротеина или ингибиторы BCRP в течение пяти периодов полувыведения или 14 дней после регистрации, в зависимости от того, что короче (см. Приложение 5).
• Предварительное использование ингибитора ATR, но предварительное использование ингибитора PARP по любой причине разрешено в исследовании.
• Серьезная операция за 4 недели до C1D1 или те, кто не полностью восстановился после серьезной операции.
• Доказательства активной трансформации Рихтера
• Болезненные состояния, требующие стероидов (например, надпочечниковая недостаточность, аутоиммунные состояния) разрешены, если доза стероида составляет ≤10 мг преднизона или эквивалентной дозы другого стероида. Допускается премедикация стероидами для предотвращения аллергии на контраст йода при КТ.
• Пациенты, перенесшие аутологичную трансплантацию стволовых клеток ≤4 недель или аллогенную трансплантацию стволовых клеток ≤12 недель до 1-го дня цикла или имеющие активную реакцию «трансплантат против хозяина», исключаются.
• Пациенты с активной клинически значимой печеночной недостаточностью (≥ умеренной печеночной недостаточностью по классификации NCI/Чайлд-Пью)

• В анамнезе другое злокачественное новообразование, за исключением следующего:

  • К участию допускаются пациенты с базальной или плоскоклеточной карциномой кожи в анамнезе, раком шейки матки in situ, локализованным раком молочной железы, требующим гормональной терапии, или локализованным раком предстательной железы (по шкале Глисона <6).
  • Злокачественные новообразования, ранее леченные (химиотерапией, лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством), которые в настоящее время находятся в состоянии полной ремиссии в течение как минимум 24 месяцев.
• Пациенты с известным активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) ХЛЛ. Пациенты с историей ХЛЛ ЦНС в настоящее время в стадии ремиссии имеют право на участие в исследовании.

• Пациенты с неконтролируемым сопутствующим заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, обширное двустороннее интерстициальное заболевание легких, нестабильную стенокардию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

  -- Следует исключить пациентов с пневмонитом или заболеванием легких в анамнезе, которые могут предрасполагать их к развитию ИЗЛ и/или основных респираторных заболеваний.

• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к RP-3500, олапарибу или любому компоненту в его препаратах (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Пациенты женского пола, которые беременны или активно кормят грудью

• Пациенты с состояниями, значительно влияющими на функцию желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь:

  • Значительная резекция желудка или тонкой кишки
  • Симптоматическое воспалительное заболевание кишечника
  • Частичная или полная кишечная непроходимость