RP-3500 og Olaparib i DNA-skadereparasjonsvei mangelfull tilbakefall/refraktær kronisk lymfatisk leukemi (CORONADO CLL)

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av CLL i henhold til NCI/IWCLL-kriteriene.

  --Dette inkluderer tidligere dokumentasjon av:

  • Biopsi-påvist små lymfatiske lymfomer
  • ELLER

  • Diagnose av CLL i henhold til NCI/IWCLL-kriteriene som dokumentert av alle følgende:

    • Monoklonal B-cellepopulasjon i perifert blod på mer enn 5x109/L

    • Immunfenotype forenlig med CLL definert som:

      • Den dominerende populasjonen av lymfocytter deler både B-celle-antigener [CD19, CD20 (typisk svakt uttrykk) eller CD23] så vel som CD5 i fravær av andre pan-T-cellemarkører (CD3, CD2, etc).
      • Klonalitet som påvist av κ- eller λ-lettkjederestriksjon (typisk svakt immunoglobulinuttrykk)
  • Negativ FISH-analyse for t(11;14)(IgH/CCND1) på perifert blod eller vevsbiopsi (f.eks. margaspirat), eller negative immunhistokjemiske flekker for cyclin D1 på involvert vevsbiopsi (f.eks. margaspirat eller lymfeknutebiopsi).

• Gjentatt testing av somatiske mutasjoner og FISH-analyse må utføres av et CLIA-sertifisert laboratorium etter at progresjon er notert fra siste behandlingslinje og innen 6 måneder etter screening. Primære CLL-celler må inneholde en av disse abnormitetene:

  • Somatisk genmutasjonstesting viser mutasjon(er) i TP53, ATM, SF3B1, XPO1 og/eller POT1
  • Cytogenetisk FISH-analyse viser delesjon 17p13 og/eller delesjon 11q22.3
• Tilbakefall eller refraktær etter minst 2 tidligere behandlingslinjer, og etter den behandlende etterforskerens oppfatning, er enten ikke kvalifisert for andre godkjente terapier eller ingen godkjente terapier forventes å ha vedvarende terapeutisk fordel.

• Pasient med behov for behandling eller endring i behandling i henhold til iwCLL-kriterier.

  -- Pasienter på BTK-, PI3K- eller BCL2-hemmere kan registrere seg uten å oppfylle iwCLL-kriteriene for behandling så lenge det er kliniske bevis på progresjon (dvs. økende lymfocytose, forverret anemi/trombocytopeni som kan tilskrives CLL-sykdomsprogresjon, økende lymfadenopati eller forverrede pasientsymptomer) og krever endring i behandlingen etter den behandlende leverandørens skjønn. Pasienter må fortsatt oppfylle alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier for registrering, inkludert passende utvaskingsperioder (5.2.2) og residiverende sykdom etter 2 tidligere behandlingslinjer uten andre godkjente terapier som forventes å ha vedvarende terapeutisk fordel (5.1.3).

• Alder ≥18 år
• ECOG ytelsesstatus mellom 0-2
• Forventet levealder på minst 12 måneder per etterforsker.

• Følgende laboratorie- eller kliniske verdier oppnådd ≤ 28 dager før påmelding:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/µL (G-CSF-støtte er tillatt) med mindre det er dokumentert benmargsinvolvering av KLL
  • Blodplater på ≥50K/µL med mindre det er dokumentert benmargspåvirkning av KLL
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/minutt målt ved en 24-timers urinsamling eller beregnet med Cockcroft-Gault Formula
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell ULN med mindre det skyldes Gilberts sykdom. For pasienter med tidligere Gilberts sykdom i anamnesen bør direkte bilirubin utføres og må være <1,5 mg/dL.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x institusjonell ULN

  • QTcF ≤470 msek

    • For pasienter med forlenget AT-intervall på grunn av grenblokk, vil en "korrigert verdi" ≤470 msek og bekreftelse fra kardiolog på at pasienten er asymptomatisk og at ingen annen hjerteledning eller hjerteabnormitet er tilstede utgjøre noen sikkerhetsproblemer for pasienten.
    • Anbefalt korrigering av QT for pasienter med grenblokk er som følger: Pasientens QRS er 160 msek, og målt QT er 510 msek. Siden normal QRS er ~120 msek, trekk 120 msek fra den målte QRS til pasienten (160-120 = 40 msek) og trekk deretter dette resultatet fra den målte QT (510-40=470 msek).
  • Pulsoksymetriavlesning på ≥90 % på romluft
• Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Pasienter må kunne svelge kapsler
• Pasienter må kunne få xantinoksidasehemmer og/eller rasburikase for tumorlysesyndromprofylakse.
• Pasienter med hepatitt B i anamnesen (overflateantigen eller kjerneantistoff-positiv og PCR-positiv) må ta lamivudin eller tilsvarende legemiddel under studiebehandlingen og i ett år etter fullført all behandling. Pasienter på IVIG som er kjerneantistoffpositive, men PCR-negative, har ikke mandat til å ta profylakse.

• Pasienter som er HIV+ er kvalifisert under følgende omstendigheter:

  • Udetekterbar HIV-viral belastning (laboratorieverdi oppnådd i løpet av de siste 6 månedene før påmelding)
  • CD4-tall ≥200 (laboratorieverdi oppnådd i løpet av de siste 6 månedene før påmelding)
  • Tar aktivt antiretroviral terapi (ART)
  • Gjeldende ART-behandling kan ikke ha signifikante interaksjoner med RP-3500 eller Olaparib (se vedlegg 5). Hvis gjeldende medisiner interagerer, bør pasienter få alternativ ART.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere kreftbehandling, med mindre den behandlende utrederen vurderer det som klinisk ikke signifikant.
• Kvinnelige pasienter som er i stand til å reprodusere eller menn som har partnere som er i stand til å reprodusere, må godta bruken av en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien og i 6 måneder etter avsluttet siste behandling.
• Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum β-Hcg graviditetstestresultat innen 3 dager etter den første studiedosen. Kvinnelige pasienter som er kirurgisk sterilisert eller som er >45 år og ikke har hatt menstruasjon på >2 år kan få β-Hcg graviditetstest fravikt.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for tiden får andre undersøkelsesmedisiner. Pasienter som er eller har mottatt behandlinger for forebygging, behandling eller håndtering av COVID-19 under FDA-autorisasjonen for nødbruk har lov til å registrere seg.

• Pasienter som har mottatt:

  • Stråling eller kjemoterapi ≤2 uker før registrering.

  • Immunterapi eller målrettet behandling ≤2 uker før registrering.

    --- Pasienter som for tiden bruker BCR-veiantagonister (dvs. BTK- og PI3K-hemmere osv.) krever en utvaskingsperiode på 2 dager før kombinasjonsbehandling med RP-3500 og olaparib startes, da disse pasientene utvikler seg raskt etter avsluttet behandling.

  • Moderate/sterke CYP3A-hemmere eller -induktorer, sterke CYP2C8-hemmere, moderate CYP2C-induktorer, p-glykoproteinhemmere eller BCRP-hemmere innen fem halveringstider eller 14 dager etter registrering, avhengig av hva som er kortest (se vedlegg 5).
• Tidligere bruk av ATR-hemmere, men tidligere bruk av PARP-hemmere av en eller annen grunn er tillatt i studien.
• Større operasjon 4 uker før C1D1 eller som ikke har kommet seg helt etter en større operasjon.
• Bevis på aktiv Richters transformasjon
• Sykdomstilstander som krever steroider (f. binyrebarksvikt, autoimmune tilstander) er tillatt så lenge steroiddosen er ≤10 mg prednison eller tilsvarende dose av et annet steroid. Steroider premedisiner for å forhindre jodkontrastallergi for CT-skanninger er tillatt.
• Pasienter som har gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon ≤4 uker eller allogen stamcelletransplantasjon ≤12 uker før syklus 1 dag 1 eller har aktiv graft-versus-host-sykdom ekskluderes.
• Pasienter som har aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon (≥ moderat nedsatt leverfunksjon i henhold til NCI/Child-Pugh-klassifiseringen)

• Tidligere historie med en annen malignitet bortsett fra følgende:

  • Pasienter med nåværende historie med basal- eller plateepitelkarsinom, cervical carcinoma in situ, lokalisert brystkreft som krever hormonbehandling eller lokalisert prostatakreft (Gleason-score <6) er tillatt.
  • Tidligere behandlede maligniteter (med kjemoterapi, stråling og/eller kirurgi) som for øyeblikket anses å ha vært i fullstendig remisjon i minst 24 måneder.
• Pasienter med aktiv, kjent sentralnervesystem (CNS) involvering av CLL. Pasienter med en historie med CNS CLL nå i remisjon er kvalifisert for studien.

• Pasienter med ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, omfattende bilateral interstitiell lungesykdom, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravene.

  -- Pasienter med lungebetennelse eller lungesykdom i anamnesen som kan disponere dem for utvikling av ILD og/eller underliggende luftveislidelser bør ekskluderes.

• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor RP-3500, olaparib eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer aktivt

• Pasienter med tilstander som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon inkludert, men ikke begrenset til:

  • Betydelig reseksjon av mage eller tynntarm
  • Symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom
  • Delvis eller fullstendig tarmobstruksjon