RP-3500 ja Olaparib DNA Damage Repair Pathway -puutteisessa uusiutuneessa/refraktaarisessa kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa (CORONADO CLL)

Sisällyttämiskriteerit:

• KLL-diagnoosi NCI/IWCLL-kriteerien mukaan.

  --Tämä sisältää aiemmat asiakirjat:

  • Biopsialla todistettu pieni lymfosyyttinen lymfooma
  • TAI

  • CLL-diagnoosi NCI/IWCLL-kriteerien mukaan, minkä todistavat kaikki seuraavat:

    • Perifeerisen veren monoklonaalisten B-solujen populaatio yli 5 x 109/l

    • CLL:n mukainen immunofenotyyppi, joka määritellään seuraavasti:

      • Valtaosa lymfosyyttien populaatiosta jakaa sekä B-soluantigeenit [CD19, CD20 (tyypillisesti himmeä ilmentyminen) tai CD23] että CD5 muiden pan-T-solumarkkerien (CD3, CD2 jne.) puuttuessa.
      • Kloniteetti, joka on todistettu κ- tai λ-kevytketjun restriktiolla (tyypillisesti himmeä immunoglobuliinin ilmentyminen)
  • Negatiivinen FISH-analyysi t(11;14)(IgH/CCND1):lle perifeerisestä verestä tai kudosbiopsiasta (esim. luuytimen aspiraatti) tai negatiiviset immunohistokemialliset värjäykset sykliini D1:lle kudosbiopsiassa (esim. luuytimen aspiraatti tai imusolmukebiopsia).

• CLIA-sertifioidun laboratorion on suoritettava somaattisten mutaatioiden uusintatestaus ja FISH-analyysi sen jälkeen, kun eteneminen on havaittu viimeisimmästä hoitolinjasta ja 6 kuukauden kuluessa seulonnasta. Primaarisissa CLL-soluissa on oltava jokin seuraavista poikkeavuuksista:

  • Somaattisten geenimutaatioiden testaus osoittaa mutaatioita TP53:ssa, ATM:ssä, SF3B1:ssä, XPO1:ssä ja/tai POT1:ssä
  • Sytogeneettinen FISH-analyysi osoittaa deleetion 17p13 ja/tai deleetion 11q22.3
• Relapsoituneet tai refraktaariset vähintään 2 aiemman hoitojakson jälkeen ja hoitavan tutkijan näkemyksen mukaan eivät ole oikeutettuja muihin hyväksyttyihin hoitoihin tai millään hyväksytyllä hoidolla ei odoteta olevan jatkuvaa terapeuttista hyötyä.

• Potilas, joka tarvitsee hoitoa tai muuttaa hoitoa iwCLL-kriteerien mukaan.

  - Potilaat, jotka käyttävät BTK-, PI3K- tai BCL2-estäjiä, voivat ilmoittautua mukaan täyttämättä iwCLL-hoidon kriteerejä niin kauan kuin on kliinisiä todisteita etenemisestä (ts. lisääntyvä lymfosytoosi, paheneva anemia/trombosytopenia, joka johtuu CLL-taudin etenemisestä, lisääntyvä lymfadenopatia tai pahenevat potilaan oireita) ja vaativat hoidon muuttamista hoitavan palveluntarjoajan harkinnan mukaan. Potilaiden on silti täytettävä kaikki muut mukaan ottamista/poissulkemiskriteerit mukaan lukien asianmukaiset poistumisjaksot (5.2.2) ja taudin uusiutuminen 2 aiemman hoitojakson jälkeen ilman muita hyväksyttyjä hoitoja, joiden odotetaan tuottavan jatkuvaa terapeuttista hyötyä (5.1.3).

• Ikä ≥18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​välillä 0-2
• Odotettu elinajanodote on vähintään 12 kuukautta tutkijaa kohti.

• Seuraavat laboratorio- tai kliiniset arvot, jotka on saatu ≤ 28 päivää ennen ilmoittautumista:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/µL (G-CSF-tuki on sallittu), ellei CLL:n osallisuutta luuytimeen ole dokumentoitu
  • Verihiutaleet ≥50K/µL, ellei CLL:n osallisuutta luuytimeen ole dokumentoitu
  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥60 ml/min mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä tai laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN, ellei se johdu Gilbertin taudista. Potilaille, joilla on aiemmin ollut Gilbertin tauti, tulee suorittaa suora bilirubiiniarvo, jonka on oltava <1,5 mg/dl.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x laitoksen ULN

  • QTcF ≤470 ms

    • Potilaille, joilla on pidentynyt AT-väli nipun haarakatkoksen vuoksi, "korjattu arvo" ≤ 470 ms ja kardiologin vahvistus siitä, että potilas on oireeton ja ettei muita sydämen johtumishäiriöitä tai sydämen poikkeavuuksia ole, aiheuttaisi potilaalle turvallisuusongelmia.
    • Suositeltavat QT-korjaukset potilaille, joilla on haarakatkos, ovat seuraavat: Potilaan QRS on 160 ms ja mitattu QT on 510 ms. Koska normaali QRS on ~120 ms, vähennä 120 ms potilaan mitatusta QRS-arvosta (160-120 = 40 ms) ja vähennä sitten tämä tulos mitatusta QT-ajasta (510-40 = 470 ms).
  • Pulssioksimetrian lukema ≥90 % huoneilmasta
• Pystyy noudattamaan opintokäyntien aikataulua ja muita protokollavaatimuksia
• Potilaiden on voitava niellä kapselit
• Potilaiden on voitava saada ksantiinioksidaasin estäjää ja/tai rasburikaasia tuumorilyysioireyhtymän ennaltaehkäisyyn.
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti B (pinta-antigeeni- tai ydinvasta-ainepositiivinen ja PCR-positiivinen), on otettava lamivudiinia tai vastaavaa lääkettä tutkimushoidon aikana ja vuoden ajan kaiken hoidon päättymisen jälkeen. IVIG-potilaita, jotka ovat ydinvasta-ainepositiivisia mutta PCR-negatiivisia, ei vaadita estämään.

• HIV+-potilaat ovat kelpoisia seuraavissa olosuhteissa:

  • Ei havaittavissa oleva HIV-viruskuorma (laboratorioarvo saatu viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista)
  • CD4-määrä ≥200 (laboratorioarvo saatu viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista)
  • Käyttää aktiivisesti antiretroviraalista hoitoa (ART)
  • Nykyisellä ART-hoidolla ei voi olla merkittäviä yhteisvaikutuksia RP-3500:n tai Olaparibin kanssa (katso liite 5). Jos nykyiset lääkkeet ovat vuorovaikutuksessa, potilaiden tulee saada vaihtoehtoista ART-hoitoa.
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5.0 toksisuudesta, joka liittyy aikaisempaan syöpähoitoon, ellei hoitava tutkija katso sitä kliinisesti merkityksettömäksi.
• Lisääntymiskykyisten naispotilaiden tai miesten, joilla on lisääntymiskykyiset kumppanit, on suostuttava tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan viimeisen hoidon päättymisen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin β-Hcg-raskaustestin tulos 3 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimusannoksesta. Naispotilaille, jotka on steriloitu kirurgisesti tai jotka ovat yli 45-vuotiaita ja joilla ei ole ollut kuukautisia yli kahteen vuoteen, β-Hcg-raskaustesti voidaan jättää tekemättä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat parhaillaan mitä tahansa muuta tutkimuslääkettä. Potilaat, jotka ovat tai ovat saaneet hoitoja COVID-19:n ehkäisyyn, hoitoon tai hallintaan FDA:n hätäkäyttöluvan nojalla, voivat ilmoittautua.

• Potilaat, jotka ovat saaneet:

  • Sädehoito tai kemoterapia ≤ 2 viikkoa ennen ilmoittautumista.

  • Immunoterapia tai kohdennettu hoito ≤2 viikkoa ennen ilmoittautumista.

    --- Potilaat, joilla on tällä hetkellä BCR-reitin antagonisteja (esim. BTK- ja PI3K-estäjät jne.) vaativat 2 päivän pesujakson ennen RP-3500:n ja olaparibin yhdistelmähoidon aloittamista, koska nämä kohteet etenevät nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen.

  • Kohtalaiset/voimakkaat CYP3A:n estäjät tai indusoijat, vahvat CYP2C8:n estäjät, kohtalaiset CYP2C:n estäjät, p-glykoproteiinin estäjät tai BCRP:n estäjät viiden puoliintumisajan tai 14 päivän sisällä rekisteröinnistä sen mukaan, kumpi on lyhyempi (katso liite 5).
• Aiempi ATR-estäjän käyttö, mutta aiempi PARP-estäjän käyttö mistä tahansa syystä, on tutkimuksessa sallittu.
• Suuri leikkaus 4 viikkoa ennen C1D1:tä tai jotka eivät ole täysin toipuneet suuresta leikkauksesta.
• Todisteita aktiivisesta Richterin muutoksesta
• Sairaustilat, jotka vaativat steroideja (esim. lisämunuaisten vajaatoiminta, autoimmuunisairaudet) ovat sallittuja niin kauan kuin steroidiannos on ≤ 10 mg prednisonia tai vastaava annos toista steroidia. Steroidiesilääkkeet jodivarjoaineallergian estämiseksi TT-kuvauksissa ovat sallittuja.
• Potilaat, joille on tehty autologinen kantasolusiirto ≤ 4 viikkoa tai allogeeninen kantasolusiirto ≤ 12 viikkoa ennen sykliä 1 päivänä 1 tai joilla on aktiivinen käänteis-isäntä-sairaus, ei suljeta pois.
• Potilaat, joilla on aktiivinen, kliinisesti merkitsevä maksan vajaatoiminta (≥ kohtalainen maksan vajaatoiminta NCI/Child-Pugh-luokituksen mukaan)

• Aiempi muu pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta seuraavia:

  • Potilaat, joilla on tällä hetkellä ollut tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, paikallinen hormonihoitoa vaativa rintasyöpä tai paikallinen eturauhassyöpä (Gleason-pistemäärä <6), ovat sallittuja.
  • Aiemmin hoidetut pahanlaatuiset kasvaimet (kemoterapialla, sädehoidolla ja/tai leikkauksella), joiden katsotaan tällä hetkellä olleen täydellisessä remissiossa vähintään 24 kuukautta.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen keskushermosto-oireyhtymä (CLL). Potilaat, joilla on ollut keskushermoston CLL-sairaus nyt remissiossa, voivat osallistua tutkimukseen.

• Potilaat, joilla on hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, laaja kahdenvälinen interstitiaalinen keuhkosairaus, epästabiili angina pectoris tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

  - Potilaat, joilla on aiemmin ollut keuhkotulehdus tai keuhkosairaus, jotka voivat altistaa heidät ILD:n kehittymiselle ja/tai taustalla oleville hengitystiesairauksille, tulee sulkea pois.

• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys RP-3500:lle, olaparibille tai mille tahansa sen koostumuksen aineosalle (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät aktiivisesti

• Potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan toimintaan merkittävästi vaikuttavia sairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Merkittävä mahalaukun tai ohutsuolen resektio
  • Oireinen tulehduksellinen suolistosairaus
  • Osittainen tai täydellinen suolitukos