RP-3500 och Olaparib i DNA Damage Repair Pathway Defekt Återfall/refraktär kronisk lymfatisk leukemi (CORONADO CLL)

Inklusionskriterier:

• Diagnos av KLL enligt NCI/IWCLL-kriterierna.

  --Detta inkluderar tidigare dokumentation av:

  • Biopsibeprövade små lymfocytiska lymfom
  • ELLER

  • Diagnos av KLL enligt NCI/IWCLL-kriterierna som bevisas av alla följande:

    • Monoklonal B-cellspopulation i perifert blod på mer än 5x109/L

    • Immunfenotyp förenlig med KLL definierad som:

      • Den dominerande populationen av lymfocyter delar både B-cellsantigener [CD19, CD20 (typiskt svagt uttryck) eller CD23] såväl som CD5 i frånvaro av andra pan-T-cellsmarkörer (CD3, CD2, etc).
      • Klonalitet som bevisas av κ eller λ lätt kedja restriktion (vanligtvis svagt immunglobulinuttryck)
  • Negativ FISH-analys för t(11;14)(IgH/CCND1) på perifert blod eller vävnadsbiopsi (t.ex. märgsaspirat), eller negativa immunhistokemiska färgningar för cyklin D1 på involverad vävnadsbiopsi (t.ex. märgspirat eller lymfkörtelbiopsi).

• Upprepad testning av somatiska mutationer och FISH-analys måste utföras av ett CLIA-certifierat laboratorium efter att progress noterats från den senaste behandlingslinjen och inom 6 månader efter screening. Primära CLL-celler måste hysa en av dessa abnormiteter:

  • Somatisk genmutationstestning visar mutation(er) i TP53, ATM, SF3B1, XPO1 och/eller POT1
  • Cytogenetisk FISH-analys visar deletion 17p13 och/eller deletion 11q22.3
• Återfall eller refraktär efter minst 2 tidigare behandlingslinjer, och enligt den behandlande utredarens uppfattning är antingen inte kvalificerade för andra godkända terapier eller så förväntas inga godkända terapier ha bestående terapeutisk nytta.

• Patient i behov av behandling eller förändring av behandling enligt iwCLL-kriterier.

  --Patienter på BTK-, PI3K- eller BCL2-hämmare kan registrera sig utan att uppfylla iwCLL-kriterierna för behandling så länge det finns kliniska bevis på progression (dvs. ökande lymfocytos, försämrad anemi/trombocytopeni som kan tillskrivas KLL-sjukdomsprogression, ökad lymfadenopati eller försämrade patientsymptom) och kräver förändring av behandlingen efter den behandlande läkarens gottfinnande. Patienter måste fortfarande uppfylla alla andra inklusions-/exkluderingskriterier för inskrivning, inklusive lämpliga tvättperioder (5.2.2) och återfall av sjukdom efter 2 tidigare behandlingslinjer utan andra godkända terapier som förväntas ha bestående terapeutisk nytta (5.1.3).

• Ålder ≥18 år
• ECOG-prestandastatus mellan 0-2
• Förväntad förväntad livslängd på minst 12 månader per utredare.

• Följande laboratorie- eller kliniska värden erhållna ≤ 28 dagar före inskrivning:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1000/µL (G-CSF-stöd är tillåtet) om inte dokumenterad benmärgsinblandning av KLL
  • Blodplättar på ≥50K/µL om inte dokumenterad benmärgsinblandning av KLL
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥60 ml/minut mätt med en 24-timmars urinuppsamling eller beräknad med Cockcroft-Gault Formula
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell ULN såvida det inte beror på Gilberts sjukdom. För de patienter med tidigare anamnes på Gilberts sjukdom bör en direkt bilirubin utföras och måste vara <1,5 mg/dL.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x det institutionella ULN

  • QTcF ≤470 msek

    • För patienter med förlängt AT-intervall på grund av grenblockering skulle ett "korrigerat värde" ≤470 msek och bekräftelse av kardiolog att patienten är asymtomatisk och att ingen annan hjärtöverledning eller hjärtavvikelse föreligger utgöra några säkerhetsproblem för patienten.
    • Rekommenderad korrigering av QT för patienter med grenblock är följande: Patientens QRS är 160 ms, och den uppmätta QT är 510 ms. Eftersom normal QRS är ~120 ms, subtrahera 120 ms från den uppmätta QRS för patienten (160-120 = 40 ms) och subtrahera sedan detta resultat från den uppmätta QT (510-40=470 ms).
  • Pulsoximetriavläsning på ≥90 % på rumsluft
• Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Patienter måste kunna svälja kapslar
• Patienter måste kunna få xantinoxidashämmare och/eller rasburikas för profylax av tumörlyssyndrom.
• Patienter med hepatit B i anamnesen (ytantigen eller kärnantikroppspositiv och PCR-positiv) måste ta lamivudin eller motsvarande läkemedel under studieterapin och i ett år efter avslutad all behandling. Patienter på IVIG som är antikroppspositiva men PCR-negativa har inte mandat att ta profylax.

• Patienter som är HIV+ är berättigade under följande omständigheter:

  • Odetekterbar HIV-virusmängd (laboratorievärde erhållet under de senaste 6 månaderna före inskrivningen)
  • CD4-antal ≥200 (laboratorievärde erhållet under de senaste 6 månaderna före registreringen)
  • Tar aktivt antiretroviral terapi (ART)
  • Nuvarande ART-behandling kan inte ha signifikanta interaktioner med RP-3500 eller Olaparib (se bilaga 5). Om nuvarande mediciner interagerar bör patienterna få alternativ ART.
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 från toxicitet relaterade till någon tidigare cancerterapi, såvida den inte anses vara kliniskt signifikant av den behandlande utredaren.
• Kvinnliga patienter som kan fortplanta sig eller män som har partners som kan fortplanta sig måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under studiens gång och i 6 månader efter avslutad sista behandling.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum-β-Hcg graviditetstestresultat inom 3 dagar efter den första studiedosen. Kvinnliga patienter som är kirurgiskt steriliserade eller som är >45 år och inte har haft mens på >2 år kan få β-Hcg-graviditetstest avstått.

Exklusions kriterier:

• Patienter som för närvarande får något annat prövningsläkemedel. Patienter som är eller har fått terapier för förebyggande, behandling eller hantering av COVID-19 under FDA:s nödtillstånd för användning får registrera sig.

• Patienter som har fått:

  • Strålning eller kemoterapi ≤2 veckor före registrering.

  • Immunterapi eller riktad terapi ≤2 veckor före registrering.

    ---Patienter som för närvarande använder BCR-vägantagonister (dvs. BTK- och PI3K-hämmare, etc) kräver en tvättperiod på 2 dagar innan kombinationsbehandling med RP-3500 och olaparib påbörjas eftersom dessa patienter utvecklas snabbt efter avslutad behandling.

  • Måttliga/starka CYP3A-hämmare eller -inducerare, starka CYP2C8-hämmare, måttliga CYP2C-inducerare, p-glykoproteinhämmare eller BCRP-hämmare inom fem halveringstider eller 14 dagar efter registreringen, beroende på vilket som är kortast (se bilaga 5).
• Tidigare användning av ATR-hämmare, men tidigare användning av PARP-hämmare av någon anledning är tillåten vid studien.
• Stor operation 4 veckor före C1D1 eller som inte har återhämtat sig helt från en större operation.
• Bevis på aktiv Richters transformation
• Sjukdomstillstånd som kräver steroider (t. binjurebarksvikt, autoimmuna tillstånd) tillåts så länge som steroiddosen är ≤10 mg prednison eller motsvarande dos av en annan steroid. Premedicinering av steroider för att förhindra jodkontrastallergi för CT-skanningar är tillåtna.
• Patienter som har genomgått autolog stamcellstransplantation ≤4 veckor eller allogen stamcellstransplantation ≤12 veckor före cykel 1 dag 1 eller som har aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom exkluderas.
• Patienter som har aktivt, kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion (≥ måttligt nedsatt leverfunktion enligt NCI/Child-Pugh-klassificeringen)

• Tidigare historia av annan malignitet förutom följande:

  • Patienter med nuvarande anamnes på basal- eller skivepitelcancer, livmoderhalscancer in situ, lokaliserad bröstcancer som kräver hormonbehandling eller lokaliserad prostatacancer (Gleason-poäng <6) är tillåtna.
  • Tidigare behandlade maligniteter (med kemoterapi, strålning och/eller kirurgi) som för närvarande anses ha varit i fullständig remission i minst 24 månader.
• Patienter med aktiv involvering av det kända centrala nervsystemet (CNS) av KLL. Patienter med en historia av CNS CLL nu i remission är berättigade till prövningen.

• Patienter med okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, omfattande bilateral interstitiell lungsjukdom, instabil angina pectoris eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

  --Patienter med en historia av pneumonit eller lungsjukdom som kan predisponera dem för utveckling av ILD och/eller underliggande andningssjukdomar bör uteslutas.

• Känd tidigare svår överkänslighet mot RP-3500, olaparib eller någon komponent i dess formuleringar (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Kvinnliga patienter som är gravida eller aktivt ammar

• Patienter med tillstånd som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen inklusive, men inte begränsat till:

  • Betydande resektion av magen eller tunntarmen
  • Symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom
  • Delvis eller fullständig tarmobstruktion