RP-3500 e Olaparib nella leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria carente nella via di riparazione del danno al DNA (CORONADO CLL)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di LLC secondo i criteri NCI/IWCLL.

  --Questo include la documentazione precedente di:

  • Piccolo linfoma linfocitico confermato da biopsia
  • O

  • Diagnosi di LLC secondo i criteri NCI/IWCLL come evidenziato da tutti i seguenti:

    • Popolazione di cellule B monoclonali del sangue periferico superiore a 5x109/L

    • Immunofenotipo compatibile con CLL definito come:

      • La popolazione predominante di linfociti condivide sia gli antigeni delle cellule B [CD19, CD20 (espressione tipicamente debole) o CD23] sia CD5 in assenza di altri marcatori delle cellule pan-T (CD3, CD2, ecc.).
      • Clonalità come evidenziato dalla restrizione della catena leggera κ o λ (espressione immunoglobulinica tipicamente debole)
  • Analisi FISH negativa per t(11;14)(IgH/CCND1) su sangue periferico o biopsia tissutale (ad es. aspirato midollare) o colorazioni immunoistochimiche negative per ciclina D1 sulla biopsia del tessuto interessato (ad es. aspirato midollare o biopsia linfonodale).

• Ripetere il test delle mutazioni somatiche e l'analisi FISH deve essere eseguito da un laboratorio certificato CLIA dopo che la progressione è stata notata dall'ultima linea di terapia ed entro 6 mesi dallo screening. Le cellule CLL primarie devono ospitare una di queste anomalie:

  • Il test di mutazione genica somatica mostra mutazioni in TP53, ATM, SF3B1, XPO1 e/o POT1
  • L'analisi FISH citogenetica mostra la delezione 17p13 e/o la delezione 11q22.3
• Recidivante o refrattario dopo almeno 2 precedenti linee di terapia e, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, non è idoneo per altre terapie approvate o non si prevede che nessuna terapia approvata abbia benefici terapeutici sostenuti.

• Paziente che necessita di trattamento o modifica del trattamento secondo i criteri iwCLL.

  --I pazienti che assumono inibitori BTK, PI3K o BCL2 possono arruolarsi senza soddisfare i criteri iwCLL per il trattamento, purché vi sia evidenza clinica di progressione (es. aumento della linfocitosi, peggioramento dell'anemia/trombocitopenia attribuibile alla progressione della malattia LLC, aumento della linfoadenopatia o peggioramento dei sintomi del paziente) e richiedono una modifica del trattamento a discrezione del medico curante. I pazienti devono comunque soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione per l'arruolamento, inclusi periodi di sospensione appropriati (5.2.2) e recidiva della malattia dopo 2 precedenti linee di terapia senza altre terapie approvate che dovrebbero avere benefici terapeutici sostenuti (5.1.3).

• Età ≥18 anni
• Performance status ECOG compreso tra 0 e 2
• Aspettativa di vita prevista di almeno 12 mesi per lo sperimentatore.

• I seguenti valori clinici o di laboratorio ottenuti ≤ 28 giorni prima dell'arruolamento:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000/µL (è consentito il supporto di G-CSF) a meno che non sia documentato il coinvolgimento del midollo osseo della LLC
  • Piastrine ≥50K/µL a meno che non sia documentato il coinvolgimento del midollo osseo della LLC
  • Clearance della creatinina (CrCl) ≥60 mL/minuto misurata da una raccolta di urine delle 24 ore o calcolata con la formula di Cockcroft-Gault
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale a meno che non sia dovuto alla malattia di Gilbert. Per quei pazienti con precedente storia di malattia di Gilbert, deve essere eseguita una bilirubina diretta e deve essere <1,5 mg/dL.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤3,0 x l'ULN istituzionale

  • QTcF ≤470 ms

    • Per i pazienti con intervallo AT prolungato a causa di blocco di branca, un "valore corretto" ≤470 msec e la conferma da parte del cardiologo che il paziente è asintomatico e che non è presente alcuna altra conduzione cardiaca o anomalia cardiaca porrebbero problemi di sicurezza per il paziente.
    • La correzione raccomandata del QT per i pazienti con blocco di branca è la seguente: il QRS del paziente è di 160 msec e il QT misurato è di 510 msec. Poiché il QRS normale è di ~120 msec, sottrarre 120 msec dal QRS misurato del paziente (160-120 = 40 msec) e quindi sottrarre questo risultato dal QT misurato (510-40=470 msec).
  • Lettura della pulsossimetria di ≥90% in aria ambiente
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule
• I pazienti devono essere in grado di ricevere l'inibitore della xantina ossidasi e/o rasburicase per la profilassi della sindrome da lisi tumorale.
• I pazienti con una storia di epatite B (positivi all'antigene di superficie o agli anticorpi centrali e positivi alla PCR) devono assumere lamivudina o un farmaco equivalente durante la terapia in studio e per un anno dopo il completamento di tutta la terapia. I pazienti in IVIG che sono positivi agli anticorpi core ma negativi alla PCR non sono obbligati a prendere la profilassi.

• I pazienti sieropositivi sono idonei nelle seguenti circostanze:

  • Carica virale HIV non rilevabile (valore di laboratorio ottenuto negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento)
  • Conta CD4 ≥200 (valore di laboratorio ottenuto negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento)
  • Assunzione attiva di terapia antiretrovirale (ART)
  • L'attuale terapia ART non può avere interazioni significative con RP-3500 o Olaparib (fare riferimento all'Appendice 5). Se i farmaci attuali interagiscono, i pazienti dovrebbero ricevere ART alternativa.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a qualsiasi precedente terapia antitumorale, a meno che non sia considerato clinicamente non significativo dallo sperimentatore curante.
• Le pazienti di sesso femminile in grado di riprodursi o gli uomini che hanno partner in grado di riprodursi devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo efficace durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo il completamento del loro ultimo trattamento.
• Le donne in età fertile devono presentare un risultato del test di gravidanza β-Hcg sierico negativo entro 3 giorni dalla prima dose dello studio. Le pazienti di sesso femminile che sono state sterilizzate chirurgicamente o che hanno >45 anni e non hanno avuto mestruazioni per >2 anni possono rinunciare al test di gravidanza β-Hcg.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno attualmente ricevendo qualsiasi altro farmaco sperimentale. I pazienti che sono o hanno ricevuto terapie per la prevenzione, il trattamento o la gestione di COVID-19 ai sensi dell'autorizzazione all'uso di emergenza della FDA possono iscriversi.

• Pazienti che hanno ricevuto:

  • Radiazioni o chemioterapia ≤2 settimane prima della registrazione.

  • Immunoterapia o terapia mirata ≤2 settimane prima della registrazione.

    ---Pazienti attualmente in terapia con antagonisti della via BCR (es. inibitori di BTK e PI3K, ecc.) richiedono un periodo di wash-out di 2 giorni prima di iniziare la terapia di combinazione con RP-3500 e olaparib poiché questi soggetti progrediscono rapidamente dopo l'interruzione del trattamento.

  • Inibitori o induttori moderati/forti del CYP3A, forti inibitori del CYP2C8, induttori moderati del CYP2C, inibitori della p-glicoproteina o inibitori della BCRP entro cinque emivite o 14 giorni dalla registrazione, qualunque sia il più breve (vedere Appendice 5).
• L'uso precedente di inibitori ATR, ma l'uso precedente di inibitori PARP per qualsiasi motivo è consentito nello studio.
• Chirurgia maggiore 4 settimane prima di C1D1 o che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore.
• Prove della trasformazione di Richter attiva
• Stati patologici che richiedono steroidi (ad es. insufficienza surrenalica, condizioni autoimmuni) sono consentiti purché la dose di steroidi sia ≤10 mg di prednisone o dose equivalente di un altro steroide. Sono consentite le premedicazioni con steroidi per prevenire l'allergia al contrasto allo iodio per le scansioni TC.
• Sono esclusi i pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ≤4 settimane o trapianto allogenico di cellule staminali ≤12 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1 o con malattia del trapianto contro l'ospite attiva.
• Pazienti con insufficienza epatica attiva, clinicamente significativa (insufficienza epatica ≥ moderata secondo la classificazione NCI/Child-Pugh)

• Storia precedente di un altro tumore maligno ad eccezione dei seguenti:

  • Sono ammessi pazienti con storia attuale di carcinoma cutaneo basale o squamoso, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario localizzato che richiede terapia ormonale o carcinoma prostatico localizzato (punteggio di Gleason <6).
  • Neoplasie precedentemente trattate (con chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) attualmente ritenute in completa remissione da almeno 24 mesi.
• Pazienti con coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) della LLC. I pazienti con una storia di CNS CLL ora in remissione sono eleggibili per lo studio.

• Pazienti con malattia concomitante incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, malattia polmonare interstiziale bilaterale estesa, angina pectoris instabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

  --I pazienti con una storia di polmonite o malattie polmonari che potrebbero predisporli allo sviluppo di ILD e/o condizioni respiratorie sottostanti dovrebbero essere esclusi.

• Ipersensibilità grave precedente nota a RP-3500, olaparib o qualsiasi componente nelle sue formulazioni (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o che allattano attivamente

• Pazienti con condizioni che influenzano significativamente la funzione gastrointestinale, inclusi, ma non limitati a:

  • Resezione significativa dello stomaco o dell'intestino tenue
  • Malattia infiammatoria intestinale sintomatica
  • Ostruzione intestinale parziale o completa