RP-3500 et Olaparib dans la leucémie lymphoïde chronique récidivante/réfractaire déficiente de la voie de réparation des dommages à l'ADN (CORONADO CLL)

Critère d'intégration:

• Diagnostic de la LLC selon les critères NCI/IWCLL.

  --Cela inclut la documentation précédente de :

  • Petit lymphome lymphocytaire prouvé par biopsie
  • OU

  • Diagnostic de LLC selon les critères NCI/IWCLL, comme en témoignent tous les éléments suivants :

    • Population de cellules B monoclonales du sang périphérique supérieure à 5 x 109/L

    • Immunophénotype compatible avec la LLC définie comme :

      • La population prédominante de lymphocytes partage à la fois les antigènes des lymphocytes B [CD19, CD20 (généralement faible expression) ou CD23] ainsi que le CD5 en l'absence d'autres marqueurs pan-T (CD3, CD2, etc.).
      • Clonalité mise en évidence par la restriction de la chaîne légère κ ou λ (généralement faible expression d'immunoglobuline)
  • Analyse FISH négative pour t(11;14)(IgH/CCND1) sur sang périphérique ou biopsie tissulaire (par ex. aspiration de moelle), ou des colorations immunohistochimiques négatives pour la cycline D1 sur une biopsie tissulaire impliquée (par ex. ponction de moelle ou biopsie ganglionnaire).

• Des tests répétés de mutations somatiques et une analyse FISH doivent être effectués par un laboratoire certifié CLIA après que la progression a été notée à partir de la ligne de traitement la plus récente et dans les 6 mois suivant le dépistage. Les cellules LLC primaires doivent héberger l'une de ces anomalies :

  • Le test de mutation génique somatique montre une ou plusieurs mutations dans TP53, ATM, SF3B1, XPO1 et/ou POT1
  • L'analyse FISH cytogénétique montre la délétion 17p13 et/ou la délétion 11q22.3
• Rechute ou réfractaire après au moins 2 lignes de traitement antérieures, et de l'avis de l'investigateur traitant, soit ne sont pas éligibles pour d'autres thérapies approuvées, soit aucune thérapie approuvée ne devrait avoir un bénéfice thérapeutique durable.

• Patient ayant besoin d'un traitement ou d'un changement de traitement selon les critères iwCLL.

  --Les patients sous inhibiteurs de BTK, PI3K ou BCL2 peuvent s'inscrire sans répondre aux critères iwCLL pour le traitement tant qu'il existe des preuves cliniques de progression (c'est-à-dire augmentation de la lymphocytose, aggravation de l'anémie/thrombocytopénie attribuable à la progression de la LLC, augmentation de la lymphadénopathie ou aggravation des symptômes du patient) et nécessitent un changement de traitement à la discrétion du prestataire traitant. Les patients doivent toujours répondre à tous les autres critères d'inclusion/exclusion pour l'inscription, y compris les périodes de sevrage appropriées (5.2.2) et la rechute de la maladie après 2 lignes de traitement antérieures sans aucun autre traitement approuvé dont on s'attend à ce qu'il ait un bénéfice thérapeutique durable (5.1.3).

• Âge ≥18 ans
• Statut de performance ECOG entre 0 et 2
• Espérance de vie prévue d'au moins 12 mois par l'investigateur.

• Les valeurs de laboratoire ou cliniques suivantes obtenues ≤ 28 jours avant l'inscription :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/µL (le soutien du G-CSF est autorisé) sauf implication documentée de la moelle osseuse dans la LLC
  • Plaquettes ≥ 50 K/µL, sauf atteinte documentée de la moelle osseuse de la LLC
  • Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 60 ml/minute, mesurée par une collecte d'urine de 24 heures ou calculée par la formule de Cockcroft-Gault
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle sauf si elle est due à la maladie de Gilbert. Pour les patients ayant des antécédents de maladie de Gilbert, une mesure directe de la bilirubine doit être effectuée et doit être < 1,5 mg/dL.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) ≤ 3,0 x la LSN institutionnelle

  • QTcF ≤470 ms

    • Pour les patients présentant un intervalle AT prolongé en raison d'un bloc de branche, une « valeur corrigée » ≤ 470 msec et la confirmation par le cardiologue que le patient est asymptomatique et qu'aucune autre conduction cardiaque ou anomalie cardiaque n'est présente poserait des problèmes de sécurité pour le patient.
    • La correction recommandée du QT pour les patients présentant un bloc de branche est la suivante : le QRS du patient est de 160 msec et le QT mesuré est de 510 msec. Comme le QRS normal est d'environ 120 msec, soustrayez 120 msec du QRS mesuré du patient (160-120 = 40 msec) puis soustrayez ce résultat du QT mesuré (510-40 = 470 msec).
  • Lecture d'oxymétrie de pouls de ≥90 % sur l'air ambiant
• Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres exigences du protocole
• Les patients doivent pouvoir avaler des gélules
• Les patients doivent pouvoir recevoir un inhibiteur de la xanthine oxydase et/ou de la rasburicase pour la prophylaxie du syndrome de lyse tumorale.
• Les patients ayant des antécédents d'hépatite B (antigène de surface ou anticorps de base positif et PCR positif) doivent prendre de la lamivudine ou un médicament équivalent pendant le traitement à l'étude et pendant un an après la fin de tous les traitements. Les patients sous IgIV qui sont positifs pour les anticorps de base mais négatifs pour la PCR ne sont pas tenus de prendre une prophylaxie.

• Les patients séropositifs sont éligibles dans les circonstances suivantes :

  • Charge virale VIH indétectable (valeur de laboratoire obtenue au cours des 6 derniers mois avant l'inscription)
  • Nombre de CD4 ≥ 200 (valeur de laboratoire obtenue au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription)
  • Prendre activement un traitement antirétroviral (ART)
  • La thérapie ART actuelle ne peut pas avoir d'interactions significatives avec le RP-3500 ou l'Olaparib (voir l'annexe 5). Si les médicaments actuels interagissent, les patients doivent recevoir un TAR alternatif.
• Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5.0 des toxicités liées à tout traitement anticancéreux antérieur, à moins qu'il ne soit considéré comme cliniquement non significatif par l'investigateur traitant.
• Les patientes capables de procréer ou les hommes qui ont des partenaires capables de procréer doivent accepter l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace au cours de l'étude et pendant 6 mois après la fin de leur dernier traitement.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique β-Hcg négatif dans les 3 jours suivant la première dose de l'étude. Les patientes qui sont stérilisées chirurgicalement ou qui ont plus de 45 ans et qui n'ont pas eu de règles depuis plus de 2 ans peuvent être dispensées du test de grossesse β-Hcg.

Critère d'exclusion:

• Les patients qui reçoivent actuellement tout autre médicament expérimental. Les patients qui sont ou ont reçu des thérapies pour la prévention, le traitement ou la gestion du COVID-19 dans le cadre de l'autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA sont autorisés à s'inscrire.

• Patients ayant reçu :

  • Radiothérapie ou chimiothérapie ≤ 2 semaines avant l'inscription.

  • Immunothérapie ou thérapie ciblée ≤ 2 semaines avant l'inscription.

    ---Patients prenant actuellement des antagonistes de la voie BCR (c.-à-d. Les inhibiteurs de BTK et de PI3K, etc.) nécessitent une période de sevrage de 2 jours avant de commencer le traitement combiné avec le RP-3500 et l'olaparib car ces sujets progressent rapidement après l'arrêt du traitement.

  • Inhibiteurs ou inducteurs modérés/puissants du CYP3A, inhibiteurs puissants du CYP2C8, inducteurs modérés du CYP2C, inhibiteurs de la glycoprotéine p ou inhibiteurs de la BCRP dans les cinq demi-vies ou 14 jours suivant l'enregistrement, selon la période la plus courte (voir annexe 5).
• L'utilisation antérieure d'inhibiteurs d'ATR, mais l'utilisation antérieure d'inhibiteurs de PARP pour quelque raison que ce soit est autorisée dans l'étude.
• Chirurgie majeure 4 semaines avant C1D1 ou qui n'ont pas complètement récupéré d'une chirurgie majeure.
• Preuve de la transformation active de Richter
• États pathologiques nécessitant des stéroïdes (par ex. insuffisance surrénalienne, maladies auto-immunes) sont autorisés tant que la dose de stéroïde est ≤ 10 mg de prednisone ou une dose équivalente d'un autre stéroïde. Les prémédications de stéroïdes pour prévenir l'allergie au contraste d'iode pour les tomodensitogrammes sont autorisées.
• Les patients qui ont subi une greffe de cellules souches autologues ≤ 4 semaines ou une greffe de cellules souches allogéniques ≤ 12 semaines avant le cycle 1 jour 1 ou qui ont une réaction active du greffon contre l'hôte sont exclus.
• Patients présentant une insuffisance hépatique active et cliniquement significative (≥ insuffisance hépatique modérée selon la classification NCI/Child-Pugh)

• Antécédents d'une autre tumeur maligne, à l'exception des cas suivants :

  • Les patients ayant des antécédents actuels de carcinome cutané basal ou épidermoïde, de carcinome cervical in situ, de cancer du sein localisé nécessitant une hormonothérapie ou de cancer localisé de la prostate (score de Gleason <6) sont autorisés.
  • Tumeurs malignes précédemment traitées (par chimiothérapie, radiothérapie et/ou chirurgie) actuellement considérées comme étant en rémission complète depuis au moins 24 mois.
• Patients présentant une implication active connue du système nerveux central (SNC) dans la LLC. Les patients ayant des antécédents de LLC du SNC actuellement en rémission sont éligibles pour l'essai.

• Patients atteints d'une maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue, une angine de poitrine instable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

  --Les patients ayant des antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire qui pourraient les prédisposer au développement d'une ILD et/ou d'affections respiratoires sous-jacentes doivent être exclus.

• Hypersensibilité sévère antérieure connue au RP-3500, à l'olaparib ou à tout composant de ses formulations (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Patientes enceintes ou qui allaitent activement

• Patients atteints d'affections affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Résection importante de l'estomac ou de l'intestin grêle
  • Maladie intestinale inflammatoire symptomatique
  • Occlusion intestinale partielle ou complète