DNA 손상 복구 경로 결핍 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병의 RP-3500 및 올라파립 (CORONADO CLL)

포함 기준:

• NCI/IWCLL 기준에 따른 CLL 진단.

  --여기에는 다음에 대한 이전 문서가 포함됩니다.

  • 생검으로 입증된 소림프구성 림프종
  • 또는

  • 다음 모두에 의해 입증되는 NCI/IWCLL 기준에 따른 CLL 진단:

    • 5x109/L 이상의 말초 혈액 단클론성 B 세포 집단

    • CLL과 일치하는 면역 표현형은 다음과 같이 정의됩니다.

      • 우세한 림프구 집단은 B 세포 항원[CD19, CD20(일반적으로 희미한 발현) 또는 CD23]과 다른 범T 세포 마커(CD3, CD2 등)가 없는 CD5를 모두 공유합니다.
      • κ 또는 λ 경쇄 제한(일반적으로 희미한 면역글로불린 발현)에 의해 입증되는 클론성
  • 말초 혈액 또는 조직 생검(예: 골수 흡인물), 또는 관련 조직 생검에서 cyclin D1에 대한 음성 면역조직화학적 염색(예: 골수 흡인 또는 림프절 생검).

• 체세포 돌연변이에 대한 반복 검사 및 FISH 분석은 가장 최근의 치료 라인에서 진행이 확인된 후 스크리닝 후 6개월 이내에 CLIA 인증 검사실에서 수행해야 합니다. 일차 CLL 세포는 다음 이상 중 하나를 가지고 있어야 합니다.

  • 체세포 유전자 돌연변이 검사에서 TP53, ATM, SF3B1, XPO1 및/또는 POT1에서 돌연변이가 나타납니다.
  • 세포유전학적 FISH 분석은 결실 17p13 및/또는 결실 11q22.3을 보여줍니다.
• 적어도 2개의 사전 치료 라인 후 재발 또는 불응성이고, 치료하는 조사자의 의견으로는 다른 승인된 치료에 적합하지 않거나 승인된 치료가 지속적인 치료 이점을 가질 것으로 예상되지 않습니다.

• iwCLL 기준에 따라 치료 또는 치료 변경이 필요한 환자.

  --BTK, PI3K 또는 BCL2 억제제를 사용하는 환자는 진행의 임상적 증거가 있는 한 iwCLL 치료 기준을 충족하지 않고 등록할 수 있습니다(즉, 림프구증가 증가, CLL 질병 진행에 기인한 빈혈/혈소판감소증 악화, 림프절병증 증가 또는 환자 증상 악화) 및 치료 제공자의 재량에 따라 치료 변경이 필요합니다. 환자는 적절한 휴약 기간(5.2.2) 및 지속적인 치료 효과가 있을 것으로 예상되는 다른 승인된 치료법이 없는 2가지 사전 요법 후 질병 재발(5.1.3)을 포함하여 등록을 위한 다른 모든 포함/제외 기준을 여전히 충족해야 합니다.

• 연령 ≥18세
• 0-2 사이의 ECOG 수행 상태
• 조사자당 최소 12개월의 기대 수명.

• 등록 전 ≤ 28일에 얻은 다음 실험실 또는 임상 값:

  • 문서화된 CLL의 골수 침범이 아닌 한 절대 호중구 수 ≥1000/µL(G-CSF 지원이 허용됨)
  • CLL의 골수 관련 문서가 없는 한 혈소판 ≥50K/µL
  • 24시간 소변 수집으로 측정하거나 Cockcroft-Gault 공식으로 계산한 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥60mL/분
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 기관 ULN(길버트병으로 인한 경우 제외). 길버트병 병력이 있는 환자의 경우 직접 빌리루빈 검사를 시행해야 하며 1.5mg/dL 미만이어야 합니다.
  • SGOT(AST)/SGPT(ALT) ≤3.0 x 기관 ULN

  • QTcF ≤470밀리초

    • 번들 브랜치 차단으로 인해 AT 간격이 연장된 환자의 경우, "보정된 값"이 470msec 이하이고 환자가 무증상이고 다른 심장 전도 또는 심장 이상이 존재하지 않는다는 심장 전문의의 확인은 환자에게 안전 문제를 제기할 것입니다.
    • 다발분지차단 환자에게 권장되는 QT 교정은 다음과 같습니다. 환자의 QRS는 160msec이고 측정된 QT는 510msec입니다. 정상적인 QRS는 ~120msec이므로 환자의 측정된 QRS에서 120msec를 뺀 다음(160-120 = 40msec) 측정된 QT에서 이 결과를 뺍니다(510-40=470msec).
  • 실내 공기에서 ≥90%의 맥박 산소 측정 판독값
• 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있습니다.
• 환자는 캡슐을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 환자는 종양 용해 증후군 예방을 위해 크산틴 옥시다제 억제제 및/또는 라스부리카제를 투여받을 수 있어야 합니다.
• B형 간염 병력(표면 항원 또는 핵심 항체 양성 및 PCR 양성)이 있는 환자는 연구 요법 중 및 모든 요법 완료 후 1년 동안 라미부딘 또는 동등한 약물을 복용해야 합니다. 핵심 항체 양성이지만 PCR 음성인 IVIG 환자는 예방 조치를 취하지 않아도 됩니다.

• HIV+ 환자는 다음과 같은 상황에서 자격이 있습니다.

  • 감지할 수 없는 HIV 바이러스 부하(등록 전 마지막 6개월 이내에 얻은 실험실 값)
  • CD4 수 ≥200(등록 전 마지막 6개월 이내에 얻은 실험실 값)
  • 항레트로바이러스 요법(ART)을 적극적으로 복용
  • 현재 ART 요법은 RP-3500 또는 Olaparib와 유의미한 상호작용을 가질 수 없습니다(부록 5 참조). 현재 약물이 상호 작용하는 경우 환자는 대체 ART를 받아야 합니다.
• 치료 조사자가 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주하지 않는 한, 임의의 이전 암 요법과 관련된 독성으로부터 기준선 또는 ≤ 1등급 CTCAE v5.0으로의 회복.
• 생식 능력이 있는 여성 환자 또는 생식 능력이 있는 파트너가 있는 남성은 연구 과정 동안 및 마지막 치료 완료 후 6개월 동안 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다.
• 가임 여성은 첫 번째 연구 투여 후 3일 이내에 혈청 β-Hcg 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다. 외과적으로 불임 수술을 받았거나 45세 이상이고 월경을 2년 이상 경험하지 않은 여성 환자는 β-Hcg 임신 검사를 면제받을 수 있습니다.

제외 기준:

• 현재 다른 연구 약물을 받고 있는 환자. FDA 긴급 사용 승인에 따라 COVID-19의 예방, 치료 또는 관리를 위한 요법을 받고 있거나 받은 적이 있는 환자는 등록할 수 있습니다.

• 받은 환자:

  • 등록 전 2주 이하의 방사선 또는 화학 요법.

  • 면역요법 또는 표적 요법 ≤ 등록 전 2주.

    ---현재 BCR 경로 길항제(즉, BTK 및 PI3K 억제제 등)은 치료 중단 후 빠르게 진행되기 때문에 RP-3500 및 올라파립과의 병용 요법을 시작하기 전에 2일의 휴약 기간이 필요합니다.

  • 중등도/강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제, 강력한 CYP2C8 억제제, 중등도 CYP2C 유도제, p-당단백 억제제 또는 등록 후 5일 이내 또는 등록 후 14일 중 더 짧은 기간 내의 BCRP 억제제(부록 5 참조).
• 이전 ATR 억제제 사용, 그러나 어떤 이유로든 이전 PARP 억제제 사용은 연구에서 허용됩니다.
• C1D1 4주 전에 대수술을 받았거나 대수술에서 완전히 회복되지 않은 사람.
• 활발한 리히터 변환의 증거
• 스테로이드가 필요한 질병 상태(예: 부신 기능 부전, 자가면역 질환) 스테로이드 용량이 프레드니손 10mg 이하이거나 다른 스테로이드와 동등한 용량인 경우 허용됩니다. CT 스캔을 위한 요오드 조영제 알레르기를 예방하기 위한 스테로이드 전처치는 허용됩니다.
• 주기 1일 1일 전 4주 이하 또는 동종 줄기 세포 이식 ≤12주 전에 자가 줄기 세포 이식을 받았거나 활동성 이식편대숙주병이 있는 환자는 제외됩니다.
• 임상적으로 유의한 활동성 간 장애가 있는 환자(≥ NCI/Child-Pugh 분류에 따른 중등도 간 장애)

• 다음을 제외한 다른 악성 종양의 이전 병력:

  • 현재 기저 또는 편평 피부암, 자궁경부암, 호르몬 요법이 필요한 국소 유방암 또는 국소 전립선암(Gleason 점수 <6)의 병력이 있는 환자가 허용됩니다.
  • 이전에 치료받은 악성 종양(화학 요법, 방사선 및/또는 수술 포함)이 현재 최소 24개월 동안 완전 관해된 것으로 간주됩니다.
• CLL의 활성 알려진 중추신경계(CNS) 침범이 있는 환자. 현재 차도 상태인 CNS CLL 병력이 있는 환자는 시험에 참가할 자격이 있습니다.

• 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 광범위한 양측 간질성 폐 질환, 불안정 협심증 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 동시 질병이 있는 환자.

  -- 간질성 폐질환 및/또는 기저 호흡기 질환의 발병에 소인이 될 수 있는 폐렴 또는 폐 질환의 병력이 있는 환자는 제외되어야 합니다.

• 이전에 RP-3500, 올라파립 또는 그 제제의 모든 구성 요소에 대해 알려진 중증 과민증(NCI CTCAE v5.0 등급 ≥ 3).
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 상태를 가진 환자:

  • 위 또는 소장의 상당한 절제
  • 증상이 있는 염증성 장 질환
  • 부분적 또는 완전한 장 폐쇄