大腸内視鏡検査前の洗浄剤としての Plenvu® と Picoprep® の有効性と忍容性を比較する試験

略語:

PEG: ポリエチレングリコール PEG-ELS: ポリエチレングリコール電解質洗浄液 SPMC: ピコスルファートナトリウム/クエン酸マグネシウム L: リットル ex.: 例 Ml: ミリリットル eGFR: 推定糸球体濾過率 G: グラム WHO - 世界保健機関 CIOMS - 国際機関協議会Medical Sciences ICH - ハーモナイゼーションに関する国際会議

序章：

1. 研究の目的:

   この研究の目的は、大腸内視鏡検査前の洗浄剤として、比較的新しい腸管製剤 Plenvu® と確立された腸管製剤 Picoprep® の有効性と忍容性を比較することです。 これは、少量の PEG-ELS 製剤である Plenvu® が、Picoprep® と比較して、コンプライアンスと忍容性に匹敵する効果で腸洗浄に劣らない有効性を持つかどうかをテストするためのものです。

2. 背景 大腸内視鏡検査は、診断と治療の両方の目的で、世界中で最も実施されている処置の 1 つです。 デンマークでの大腸内視鏡検査の数は、2014 年に大腸がん検診の国家プログラムが開始されてから著しく増加しました。 スクリーニング目的のみで、2019 年には 23,532 件の大腸内視鏡検査が実施されました。

   結腸内視鏡検査の前に十分な腸の準備を行うことは、結腸の粘膜を適切に評価するために重要です。 準備が不十分であると、結腸病変の検出率が低下し、結腸内視鏡検査の 10 ～ 20% が失敗します。 多くの要因は、準備の指示に従わなかったなど、不適切な腸の準備に関連しており、この不遵守の主な理由には、患者の不快感や、PEG 準備の場合は必要な液体量を摂取できないことが含まれていました。 したがって、腸の準備に対する十分な耐性と洗浄剤の摂取の順守は、より良い準備とより良い大腸内視鏡検査の成功率につながります. 一般に、洗浄剤の選択は、有効性、忍容性、コスト、および患者関連の要因 (一部の薬剤の禁忌) に応じて決定する必要があります。

   デンマークで腸洗浄に最も一般的に使用されている製剤は、PEG-ELS (ポリエチレングリコール電解質洗浄液) のような等張製剤です (例: Moviprep®、Plenvu®)、刺激剤 (ピコスルファートナトリウム) と浸透圧性 (クエン酸) 下剤 (例: Picoprep®) PEG ベースの製剤は、大量の水分を摂取する必要があることで知られています。 一方、ピコスルファートナトリウムベースの製剤は、比較的低い安全マージンと、特に電解質障害のリスクによる高齢者の腎/心不全患者への使用が制限されていることで知られています. これは、スクリーニング患者、特に高齢者のスクリーニングにおいて問題となる可能性があります。これは、スクリーニング患者の基礎となる心臓または腎臓疾患の可能性が、それらを招待して準備する責任を負う地域調整センター (デンマーク) の秘書によって知られることが期待されないためです。大腸内視鏡検査を受ける患者。

   腸洗浄剤として PEG をピコスルファートナトリウム/クエン酸マグネシウムと比較したメタアナリシスは、より良い有害事象プロファイルで有効性において後者の非劣性を示し、より高い割合の患者が SPMC 準備を完了する可能性が高いことも示しています (RR 1.08; 95 % CI 1.04-1.13, P < 0.001) で、喜んでそれを繰り返しました。

   非常に少量の 1 L PEG ベースの腸洗浄製剤 (Plenvu®) が最近導入されました。 低容量の 2L PEG ベースの製剤 (Moviprep®) および従来の容量の 4 L PEG 製剤 (Selgesse®) と比較した多施設観察研究では、忍容性と同等の有効性の点で 1 L 製剤が有利でした。 .

   非常に少量の PEG 調製物とピコスルファート ナトリウム ベースの調製物を直接比較した文献はほとんどありません。

   したがって、研究者は、有効性と忍容性の観点から 2 つの製剤を比較することを目指しており、その結果は、将来的に洗浄製剤を選択する際に、内視鏡センターでの決定の基礎として使用するのに適しています。

3. テストするクレンジング剤:

両方の薬剤はデンマークで医療用に承認されており、(この試験では) 承認された適応症 (結腸内視鏡検査前の洗浄剤) で使用することを意図しています。

ピコプレップ®:

有効成分: エンベロープ Picoprep® には、10 mg のピコスルファート ナトリウム、3.5 g の酸化マグネシウム、および 12 g のクエン酸が含まれています。

作用機序: ピコスルファートナトリウムは、腸の蠕動を増加させる蠕動剤です。 酸化マグネシウムとクエン酸は、腸内の水分量を増加させる浸透剤です。

用法・用量: 2 つの封筒で構成され、最初の封筒は 150 ml の水に溶解した後、大腸内視鏡検査の 10 ～ 18 時間前に服用し、次に 2 回目の服用の数時間前に少なくとも 250 mlX5 の透明な液体 (水だけでなく) を服用する必要があります。取られます。 2 番目のエンベロープは、大腸内視鏡検査の 4 ～ 6 時間前に服用し、続いて大腸内視鏡検査の次の時間に 250ml×3 の透明な液体 (水だけでなく) を服用する必要があります。 合計の液体摂取量は約 2.3 L です。

禁忌：重度の腎不全（eGFR

プレンビュー®:

活性物質:

投与番号1

1 封筒には、塩化カリウム 1 g、マクロゴール 3350 100 g、塩化ナトリウム 2 g、硫酸ナトリウム 9 g が含まれています。

投与番号2 1 エンベロープ A には、1.2 g の塩化カリウム、40 g のマクロゴール 3350、および 3.2 g の塩化ナトリウムが含まれています。

1 封筒 B には 7.54 g のアスコルビン酸 (Vit. C) および 48.11 g のアスコルビン酸ナトリウム。

作用機序: マクロゴール 3350 は、腸内の水分保持を高め、便を柔らかくする浸透性下剤です。 追加された電解質は、電解質のシフトと全身障害を防ぐためのものです。

投与量および投与：2日間または1日投与のいずれかで、2回の別々の非同一の500ml用量を投与する。 このトライアルでは、2 日間体制を使用しています。

2日間の処方：用量番号1のエンベロープを500mlのポストウォーターに溶解し、30分かけて飲む。 大腸内視鏡検査日の前日の夕方 6 時に服用する必要があります。 用量番号２のエンベロープＡおよびＢを５００ｍｌのポストウォーターに溶解し、３０分間かけて飲む。 大腸内視鏡検査日の朝 6 時に服用する必要があります。

溶解した Plenvu® の各投与後、患者は少なくとも 500ml の透明な液体を飲む必要があります。 したがって、準備の最後に合計 2L の液体が得られます。

副作用: 最も一般的な副作用は、腹痛、吐き気、体温上昇、および肛門の刺激です。

禁忌：腸閉塞、炎症性腸疾患、腸穿孔、胃貯留、G6PD 注意：重度の腎不全（eGFR

両方の準備で、患者は大腸内視鏡検査日の 5 日前に種子を含む食品を食べてはいけません。 手順の前日は、手順の 6 時間前まで流動食のみ (ふるいを通過できるものすべて)、その後手順の 2 時間前までは水分を取り除きます。

試験デザイン:

これは、大腸内視鏡検査前の洗浄剤としての Picoprep® と Plenvu® の有効性と忍容性を比較するための単一施設、単一盲検、無作為化同等性試験です。 この試験は、大腸内視鏡検査のためにフレデリクシャン内視鏡センターに紹介された患者に対して実施されます。これらの患者のほとんどは、大腸がんの除外/診断のために紹介されます。 大腸内視鏡検査は、フレデリクスハウン地方病院/北ユトランド/デンマークで、さまざまな大腸内視鏡検査医によって行われています。

目隠し:

これは単盲検試験です。 手順を実行し、クレンジングの質を評価する大腸内視鏡検査医は、どの製剤が使用されたかを知ることができません。 これは、紙の処方箋を受け取る患者の無作為化中に達成されるため、大腸内視鏡医は電子システムでそれを確認することはできません。

偏りが小さいと考えられるため、盲検化は行われません。 洗浄剤は通常、一般集団では使用されておらず、現在の忍容性を評価するための以前の経験の影響は大きくないと考えられています.

対象者は、参加情報と会議で、彼らが受けた洗浄の種類を大腸内視鏡医に明らかにしないように十分に知らされます。

5.2.2 無作為化: 無作為化は、患者がインフォームド コンセントに署名した後に実施されます。 無作為化は 20 のブロックで行われ、各ブロックは 20 人の患者で行われます (ブロック無作為化)。 統計学者の助けを借りた RedCap 患者は、各患者が Plenvu または Picoprep のいずれかに無作為に割り付けられるソフトウェアに従って、試験番号を取得します。 この数値は、アンケートと The Harefield クレンジング スケールで使用されます。 上記のいずれも、結腸内視鏡医の失明を明らかにするものではありません。

3 方法: 診断/治療の適応症 (主に癌を除外するため) のために結腸内視鏡検査のために紹介された患者は、最初に (結腸内視鏡検査のために Frederikshavn センターに紹介されたすべての患者に対する標準的な手順として) コンサルタントの医師 (およびこの試験では、大腸内視鏡検査の適応とその一般的な状態について、この時点で、紹介状と患者日誌を通じて、包含/除外基準が管理されます。 これらの情報には、個人、連絡先、健康状態、および医療リスト情報が含まれます。 これらの情報は、担当医師から主治医に伝えられます。 情報は、包含および除外基準の潜在的な被験者を評価し、それらを募集するために使用されます。これは、患者が同意する前に行われます。 担当医師からの確認後、患者様にまずご連絡を差し上げます。 これは、「Sundhedslovens § 46, stk. 1" その後、患者は秘書から電話で連絡を受け、この連絡の唯一の目的は、参加情報を送信する可能性について患者に伝えることであり、試験に関する一般的な情報が提供されます. 患者が治験に参加することに関心がある場合、幹事は治験に関する詳細情報 (参加情報) と書面によるインフォームド コンセントを安全なメールボックスに患者に送信します。

患者は、治験について十分な情報を得るために、物理的な面談または電話 (どちらを選択するかは患者次第です) のいずれかによって詳細な面談を提供されます。 会議は委任された看護師によって行われ、必要に応じて調査官の 1 人によって行われます。 患者は、フレデリシャブンセンターでの公式勤務時間中の特定の時間に開催される会議について、電話と書面による情報文書の両方で通知され、会議に出席できる法定代理人またはアシスタントの権利についても通知されます（患者はそれを手配する責任があります）。 患者は会議に出席した後、会議から 1 日間の反省時間を持つ権利があり、その期間内に応答しない場合は、治験から除外され、通常どおりに治療されます。 患者が会議の後に参加条件に同意し、反省の時間を使用したい場合は、会議中または電子的に (NemID) を使用してインフォームド コンセントに署名します。 同意書には、担当調査員の 1 人も署名する必要があります (患者がすべての必要な情報を受け取ったことを確認するため)。 その後、患者は Plenvu® または Picoprep® のいずれかに無作為に割り付けられます。 無作為化された調剤の処方、服用の指示、および手順 (大腸内視鏡検査) に関する一般的な情報が、患者のメールボックスに送信されます。

注: がんを除外するために大腸内視鏡検査を受けるように紹介されたすべての患者は 2 週間以内に大腸内視鏡検査を受ける必要があり、反映時間が長くなるとプロセスが遅れる可能性があるため、反映時間を長くすることはできません。は、北ユトランド地方によって支払われます。 つまり、この治験に参加している被験者は無料で薬を受け取るということです。 これが、この研究で薬物説明責任のログが作成されない理由でもあります。 BEK nr.に従って、無料で薬を配達するための調剤の必要はありません。 695 af 12. 2013 年 6 月、§13。

患者は電子ブックで、洗浄剤の処方箋を受け取りながら、受け取っている薬が治験薬であることを宣言する文書を受け取ります。 ドキュメントには、治験識別番号 (EudraCT. 番号）および調査員の連絡先情報（名前、電話番号、勤務先住所）

Harefieldクレンジングスケール：

処置が完了すると、大腸内視鏡医は Harefield Cleansing Scale に従って腸の準備を評価します。 洗浄の質は、結腸を5つのセグメント（直腸、S状結腸、下行結腸、横行結腸、上行結腸/盲腸）に分割して測定し、各セグメントを0（除去できない重い硬い便）、1（半固体、部分的に除去可能な便のみ)、2 (茶色の液体/除去可能な半固体の便)、3 (透明な液体)、および 4 (空できれい) の場合、合計グレードが与えられます。 グレード A (スコア 3 または 4 のすべてのセグメント) および B (スコア 2 の 1 つまたは複数のセグメント) は、クレンジングの成功と見なされます。 グレード C (スコアが 1 のセグメントが 1 つ以上) およびグレード D (スコアが 0 のセグメントが 1 つ以上) は、クレンジングの失敗と見なされます。

悪い準備のためにキャンセルされた大腸内視鏡検査は最終結果に含まれ、これらの患者は通常の洗浄腸剤を使用して新しい大腸内視鏡検査に招待されます（これらの患者は研究の無作為化から再び除外されます）。

忍容性アンケート:

患者が計画された手順に会うとき、患者は、手順が完了する前に回答する忍容性アンケートを受け取ります。 これは、製剤全体を飲む能力といくつかの一般的な副作用の発症を測定することにより、製剤期間中の 2 つの腸内薬剤に対する患者の一般的な忍容性を測定することです。 これを測定するために、以前に検証された忍容性アンケートが使用されます。元のアンケートは英語です。 元のアンケートに次の変更が加えられました: 必要な水分の総量に対する割合として、患者が飲むことができた水分の総量に関する単一の質問が追加され、一般的な忍容性をテストする視覚補助スコアが変更されました。 0 から 10 までの数値スコア。 質問票は英語からデンマーク語に翻訳され、次にヘルスケアに関係のない人によってデンマーク語から英語に再翻訳され、デンマーク語の翻訳の検証を確実にするために 2 つの英語版が比較されました。この質問票には、最も一般的な副作用に関する質問が含まれています。 Plenvu® と Picoprep® の両方で 10 ～ 1%)、これにより、これらを試験に登録することが可能になります。

被験者がクレンジングプロセスをどのように経験したかについての一般的な絵を描くのと同じように.

研究およびフォローアップへの患者参加の予想期間:

患者は、包含/除外基準を満たし、書面による同意に署名した後に登録され、洗浄剤の最後の用量を摂取してから30時間後に終了します。

トライアル終了のルール:

400 人の被験者のサンプルが研究に参加した時点で、試験は終了します。

データ管理：

この調査は、デンマークの北部地域 (「Forskningsanmeldelse Region Nordjylland - Registrering af forskningsprojekter」) に提出されます。 研究センター内には、データ処理と記録管理のための標準操作手順 (SOP) が存在し、これらが順守されます。

アンケートおよび腸洗浄評価フォームの形式で記録されたデータは、参加者が手順に参加したときに記入され、元のバージョンの情報が引き続き利用できるように修正が行われます。 変更は、イニシャルと日付によって承認されます。 すべてのフォームは、参加者の評価中 (またはその直後) に記入されます。

データのハードコピーは対応するセンターに保管され、個人データ保護の規則が尊重されます。

電子症例報告フォーム:

安全なブラウザベースのソフトウェアである REDCap は、各参加者の eCRF フォームへの記入に使用されます。 REDCap はすべての規制上の安全要件を満たし、デンマークの北ユトランド地域によるデータ収集が承認されています。

一次および二次結果に関連するデータは、REDCap を使用して電子 CRF に直接入力され、オールボー大学病院によってライセンスされ、電子的に保存されます。 エラーと修正は、REDCap インターフェイスによって提供されるようにログに記録されます。 検証済みのデータを REDCap から別の統計プログラム (例: SPSS) を使用して、さらに統計分析を行います。 データが入力、レビュー、検証されると、データは編集できないように凍結されます。 デジタル化されたデータは、調査員の責任の下、各サイトの特定のドライブにバックアップおよび保存されます。

ソースデータの識別と保護 研究に含まれるすべての参加者の患者番号、氏名、市民登録番号を含む患者識別リストが作成され、「databeskyttelsesforordningen」および「databeskyttelsesloven」に従って倫理が保証されます。 このリストは、プロジェクト幹事またはその他の委任された人物によって入力および更新されます。 すべてのソース文書は、調査員の責任の下、安全なドライブに保存されます。

統計と分析:

1. 分析 Harefield スコアを使用して有効性を測定する主要評価項目は、患者を満足のいくクレンジング プロセスとそうでないクレンジング プロセスに分類します。 これにより、2 x 2 テーブルとカイ 2 乗を使用した分析が実行可能になり、0.05 未満の p 値が有意と見なされます。

   信頼区間は 95% 帰無仮説: Plenvu は有効性に関して Picoprep に劣っていません。 二次エンドポイントは、定性的な記述手段を使用して説明されます。

2. サンプルサイズ サンプルサイズは、母集団サイズがデンマークの人口 (約 590 万人) であり、誤差範囲が 0.05 であると仮定して、Slovin の式を使用して 400 人の患者となるように計算された検出力です。

n = N / (1+Ne2) として計算されます。 一方、n = いいえ。サンプル数 N = 総母集団 e = 誤差範囲 / 誤差範囲 研究者が 95% の信頼区間を選択するため、誤差範囲は 0.05 に選択されます。