Een proef om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van Plenvu® en Picoprep® als reinigingsmiddelen vóór colonoscopie te vergelijken

Afkortingen:

PEG: Polyethelynglycol PEG-ELS: Polyethelynglycol-elektrolyten lavage-oplossing SPMC: Natriumpicosulfaat/magnesiumcitraat L: liter bijv.: voorbeeld Ml: milliliter eGFR: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid G: gram WHO - Wereldgezondheidsorganisatie CIOMS - Council of International Organizations of Medische Wetenschappen ICH - Internationale conferentie over harmonisatie

Invoering:

1. Doel van de studie:

   De studie heeft tot doel de werkzaamheid en verdraagbaarheid van het relatief nieuwe darmpreparaat Plenvu® te vergelijken met het gevestigde darmpreparaat Picoprep® als reinigingsmiddel voor colonoscopie. Dit is om te testen of het PEG-ELS-preparaat Plenvu® met een laag volume een niet-inferieure werkzaamheid zou hebben op de darmreiniging in vergelijking met Picoprep® met een vergelijkbaar effect op therapietrouw en verdraagbaarheid.

2. Achtergrond Colonoscopie is een van de meest uitgevoerde procedures ter wereld, zowel voor diagnostische als therapeutische doeleinden. Het aantal coloscopieën in Denemarken is sterk gestegen sinds de start van het landelijke programma voor screening op darmkanker in 2014. Alleen voor screening werden in 2019 23.532 coloscopieën uitgevoerd.

   Adequate darmvoorbereiding voorafgaand aan een colonoscopie is van cruciaal belang voor een adequate beoordeling van het colonslijmvlies. Slechte voorbereiding verlaagt het detectiepercentage van laesies in de dikke darm en resulteert in falen van 10-20% van de colonoscopieën. Veel factoren zijn in verband gebracht met een ontoereikende darmvoorbereiding, waaronder het niet volgen van de voorbereidingsinstructies, en de belangrijkste redenen die voor deze niet-naleving werden gegeven, waren onder meer ongemak voor de patiënt of, in het geval van PEG-preparaten, het onvermogen om het vereiste vloeistofvolume in te nemen. Adequate tolerantie voor darmvoorbereiding en naleving van de inname van de reinigingsmiddelen zal daarom leiden tot een betere voorbereiding en een hoger slagingspercentage van de colonoscopie. Over het algemeen moet de keuze van reinigingsmiddelen afhangen van de werkzaamheid, verdraagbaarheid, kosten en patiëntgerelateerde factoren (contra-indicaties voor sommige middelen).

   De meest gebruikte preparaten voor darmreiniging in Denemarken zijn isotone preparaten zoals PEG-ELS (Polyethelynglycol-elektrolyten lavage-oplossing) (bijv. Moviprep®, Plenvu®), en een combinatiepreparaat van zowel stimulerende (natriumpicosulfaat) als osmotische (citroenzuur) laxeermiddelen (bijv. Picoprep®) Preparaten op basis van PEG staan ​​bekend om hun behoefte om een ​​grote hoeveelheid vloeistof te drinken. Aan de andere kant staat het preparaat op basis van natriumpicosulfaat bekend om zijn relatief lage veiligheidsmarge en beperking van het gebruik bij patiënten met nier-/hartinsufficiëntie, vooral op oudere leeftijd vanwege het risico op verstoring van de elektrolytenbalans. Dit is mogelijk een probleem bij het screenen van patiënten, met name op oudere leeftijd, omdat een mogelijke onderliggende hart- of nierziekte bij een screeningspatiënt naar verwachting niet bekend is bij de secretaris van de regionale coördinatiecentra (in Denemarken) die verantwoordelijk zijn voor het uitnodigen en voorbereiden van die patiënten. patiënten voor colonoscopie.

   Een meta-analyse waarin PEG wordt vergeleken met natriumpicosulfaat/magnesiumcitraat als darmreinigingsmiddelen, toont de non-inferioriteit van laatstgenoemde aan wat betreft werkzaamheid met een beter bijwerkingenprofiel. 1,08, 95% BI 1,04-1,13, P < 0,001) en waren bereid het te herhalen.

   Een zeer laag volume 1 L PEG-gebaseerd darmreinigingspreparaat (Plenvu®) werd onlangs geïntroduceerd. Een observatieonderzoek in meerdere centra waarin het werd vergeleken met een op PEG gebaseerd preparaat met een laag volume van 2 liter (Moviprep®) en een conventioneel PEG-preparaat met een volume van 4 liter (Selgesse®) en de resultaten waren in het voordeel van een preparaat van 1 liter in termen van verdraagbaarheid met vergelijkbare werkzaamheid .

   De rechtstreekse vergelijking van PEG-preparaten met een zeer laag volume met preparaten op basis van natriumpicosulfaat is schaars in de literatuur.

   Daarom proberen onderzoekers de twee preparaten te vergelijken in termen van werkzaamheid en verdraagbaarheid, en de resultaten zouden geschikt zijn om te gebruiken als basis voor beslissingen in de endoscopiecentra als het gaat om de keuze van het reinigingspreparaat in de toekomst.

3. Te testen reinigingsmiddelen:

Beide middelen zijn goedgekeurd voor medisch gebruik in Denemarken en zijn (in dit onderzoek) bedoeld voor gebruik in hun goedgekeurde indicaties (reinigingsmiddelen voorafgaand aan colonoscopie)

Picoprep®:

Werkzame stoffen: Een envelop Picoprep® bevat 10 mg natriumpicosulfaat, 3,5 g magnesiumoxide en 12 g citroenzuur.

Werkingsmechanisme: Natriumpicosulfaat is een peristaltisch middel dat de peristaltiek van de darm verhoogt. Magnesiumoxide en citroenzuur zijn osmotische middelen om het watergehalte in de darm te verhogen.

Dosering en toediening: bestaat uit 2 enveloppen, de eerste envelop moet, na oplossen in 150 ml water, 10-18 uur voor de colonoscopie worden ingenomen, daarna minimaal 250mlX5 heldere vloeistof (niet alleen water) gedurende de volgende uren voor de tweede dosis is bezet. De tweede envelop moet 4-6 uur vóór de colonoscopie worden ingenomen, gevolgd door 250 ml x 3 heldere vloeistof (niet alleen water) gedurende de volgende uren vóór de colonoscopie. De totale vochtinname is ongeveer 2,3 L.

Contra-indicaties: ernstig nierfalen (eGFR

Plenvu®:

Werkzame stoffen:

dosis nr. 1

1 envelop bevat 1 g kaliumchloride, 100 g macrogol 3350, 2 g natriumchloride en 9 g natriumsulfaat.

dosis nr. 2 1 envelop A bevat 1,2 g kaliumchloride, 40 g macrogol 3350 en 3,2 g natriumchloride.

1 envelop B bevat 7,54 g ascorbinezuur (Vit. C) en 48,11 g natriumascorbaat.

Werkingsmechanisme: Macrogol 3350 is een osmotisch laxeermiddel dat de waterretentie in de darm verhoogt en de ontlasting zacht maakt. De toegevoegde elektrolyten zijn bedoeld om elektrolytverschuiving en systemische verstoringen te voorkomen.

Dosering en toediening: twee afzonderlijke niet-identieke doses van 500 ml worden gegeven in een 2-daags of eendaags regime. In deze proef gebruiken we het 2-daagse regime.

2-daags regime: dosis nr.1 envelop wordt opgelost in 500 ml postwater en gedurende 30 minuten opgedronken. Moet om 6 uur 's avonds vóór de dag van de colonoscopie worden ingenomen. Dosering nr.2 envelop A en B worden opgelost in 500 ml water en gedurende 30 minuten opgedronken. Moet op de ochtend van de colonoscopiedag om 6 uur worden ingenomen.

Na elke dosis van de opgeloste Plenvu® moet de patiënt minstens 500 ml heldere vloeistof drinken. Dus in totaal 2L vloeistof aan het einde van de bereiding.

Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen zijn buikpijn, misselijkheid, stijgende lichaamstemperatuur en anale irritatie.

Contra-indicaties: Darmobstructie, inflammatoire darmaandoening, darmperforatie, maagretentie, G6PD Let op: bij ernstig nierfalen (eGFR

Bij beide bereidingen mag de patiënt 5 dagen voor de coloscopiedag geen zaadbevattend voedsel eten. De dag voor de ingreep tot 6 uur voor de ingreep alleen vloeibaar dieet (dat mag allemaal door een zeefje) en daarna tot twee uur voor de ingreep helder drinken.

Proefopzet:

Dit is een single-center, enkelblinde, gerandomiseerde equivalentiestudie om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van Picoprep® en Plenvu® als reinigingsmiddelen vóór colonoscopie te vergelijken. De proef zal worden uitgevoerd op patiënten die zijn doorverwezen naar het Frederikshan-endoscopiecentrum voor een colonoscopie, de meeste van deze patiënten worden doorverwezen om darmkanker uit te sluiten/diagnose te stellen. Colonoscopieën worden uitgevoerd in het plaatselijk ziekenhuis van Frederikshavn/Noord-Jutland/Denemarken door verschillende colonoscopisten.

verblindend:

Dit is een enkelblind onderzoek. De colonscopist die de procedure uitvoert en de kwaliteit van de reiniging evalueert, weet niet welk preparaat is gebruikt. Dit wordt bereikt tijdens randomisatie van de patiënt waar ze een recept op papier ontvangen, dus de colonscopist kan dat niet controleren in het elektronische systeem.

Blindering wordt niet gedaan bij de patiënten, omdat de vertekening als klein wordt beschouwd. Reinigingsmiddelen worden normaal gesproken niet gebruikt door de algemene bevolking en het effect van eerdere ervaringen om de verdraagbaarheid in de huidige tijd te evalueren wordt niet als groot beschouwd.

Onderwerpen zullen goed worden geïnformeerd in de deelname-informatie en in de vergadering om niet aan de colonoscopist bekend te maken wat voor soort reiniging ze hebben ondergaan.

5.2.2 Randomisatie: Randomisatie vindt plaats nadat de patiënt de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend. Randomisatie vindt plaats in 20 blokken en elk blok met 20 patiënten (blokrandomisatie), met behulp van goedgekeurde statistische software, b.v. RedCap met hulp van een statisticus De patiënt krijgt een proefnummer volgens de software waarbij elke patiënt willekeurig wordt toegewezen aan Plenvu of Picoprep. Dit nummer wordt gebruikt op de vragenlijst en op de Harefield-reinigingsschaal. Niets van het bovenstaande zal naar verwachting verblinding voor de colonoscopist onthullen.

3 Methode: Patiënten die worden doorverwezen voor een colonoscopie voor diagnostische/therapeutische indicaties (meestal om kanker uit te sluiten) worden eerst (standaard voor alle patiënten die voor colonoscopie zijn doorverwezen naar het centrum van Frederikshavn) gecontroleerd door een adviserend arts (en in dit onderzoek een van de hoofdonderzoekers) voor de indicatie colonoscopie en hun algemene voorwaarden, op dit moment worden via de verwijsbrief en het patiëntendagboek de in- en uitsluitingscriteria gecontroleerd. Deze informatie omvat persoonlijke informatie, contactgegevens, gezondheidsstatus en medische lijstinformatie. Deze informatie wordt door de behandelend arts doorgegeven aan de hoofdonderzoeker. De informatie zal worden gebruikt om de potentiële proefpersoon te evalueren op de in- en uitsluitingscriteria en om hen te rekruteren, en dit zou gebeuren voordat de patiënt toestemming heeft gegeven. De patiënt kan eerst gecontacteerd worden na bevestiging van de behandelend arts. Dit is in overeenstemming met "Sundhedslovens § 46, stk. 1" De patiënt wordt vervolgens telefonisch gecontacteerd door de secretaresse en het enige doel van dit contact is om de patiënt te informeren over de mogelijkheid om de deelname-informatie te sturen en er wordt algemene informatie over de studie gegeven. Als de patiënt geïnteresseerd is om deel te nemen aan het onderzoek, stuurt de secretaris de patiënt gedetailleerde informatie over het onderzoek (deelname-informatie) en schriftelijke geïnformeerde toestemming in zijn veilige mailbox.

De patiënt krijgt een gedetailleerde bijeenkomst aangeboden, hetzij via een fysieke bijeenkomst, hetzij via de telefoon (het is aan de patiënt om te kiezen) om grondig geïnformeerd te worden over de studie. De vergadering zou worden uitgevoerd door een gedelegeerd verpleegkundige en indien nodig door een van de onderzoekers. De patiënt wordt zowel telefonisch als in het schriftelijke informatiedocument geïnformeerd over de vergadering die op een bepaald tijdstip tijdens de officiële werkuren in het Frederiishavn-centrum zal worden gehouden, en wordt ook geïnformeerd over het recht op een wettelijke vertegenwoordiger of een assistent die de vergadering kan bijwonen (de patiënt regelt dat zelf). Nadat de patiënt naar de bijeenkomst is geweest, heeft hij/zij recht op 1 dag bedenktijd vanaf de bijeenkomst. Als hij/zij niet binnen de termijn reageert, wordt hij/zij uit de proef verwijderd en zoals gewoonlijk behandeld. Wanneer de patiënt akkoord gaat met de voorwaarden voor deelname na de bijeenkomst en de bedenktijd, ondertekenen ze de geïnformeerde toestemming tijdens de bijeenkomst of elektronisch met behulp van (NemID), als ze hun bedenktijd willen gebruiken. De toestemming moet ook worden ondertekend door een van de verantwoordelijke onderzoekers (als bevestiging dat de patiënt alle nodige informatie heeft ontvangen). patiënten worden vervolgens gerandomiseerd naar Plenvu® of Picoprep®. Het recept van het gerandomiseerde preparaat, de instructies voor de intake en algemene informatie over de procedure (colonoscopie) worden vervolgens naar de patiënt verzonden in hun mailbox.

Let op: de bedenktijd kan niet langer zijn vanwege het feit dat alle patiënten die zijn doorverwezen voor colonoscopie om kanker uit te sluiten hun colonoscopie binnen 2 weken zouden moeten krijgen en een langere bedenktijd zou het proces mogelijk vertragen. wordt betaald door de regio Noord-Jutland. Dat wil zeggen dat proefpersonen die deelnemen aan deze studie de medicijnen gratis krijgen. Dit is ook de reden waarom er in deze studie geen logboeken voor de verantwoording van geneesmiddelen zullen worden gemaakt. Er is geen ontheffing nodig voor kosteloze bezorging van medicijnen conform BEK nr. 695 van 12. juni 2013, §13.

De patiënten ontvangen in hun e-boks, terwijl ze het recept voor het reinigingsmiddel ontvangen, een document waarin wordt verklaard dat het medicijn dat ze krijgen een proefmedicijn is. Het document bevat het proefidentificatienummer (EudraCT. Nummer) en contactgegevens van de onderzoeker (Naam, telefoonnummer en werkadres)

Harefield-reinigingsweegschaal:

Wanneer de procedure is voltooid, beoordeelt de colonoscopist de darmvoorbereiding volgens de Harefield Cleansing Scale. De reinigingskwaliteit wordt gemeten na het verdelen van de dikke darm in 5 segmenten (rectum, sigmoïde colon, dalende colon, transversale colon en stijgende dikke darm/blindedarm) en elk segment krijgt een score van 0 (onverwijderbare zware harde ontlasting), 1 (halfvast, alleen gedeeltelijk uitneembare ontlasting), 2 (bruine vloeistof/uitneembare halfvaste ontlasting) 3 (heldere vloeistof) en 4 (leeg en schoon), dan wordt een totaalcijfer gegeven. Graad A (alle segmenten scoren 3 of 4) en B (een of meer segmenten scoren 2) worden beschouwd als een succesvolle reiniging. Graad C (een of meer segmenten met een score van 1) en D (een of meer segmenten met een score van 0) wordt beschouwd als een mislukte reiniging.

Geannuleerde coloscopieën wegens slechte voorbereiding worden meegenomen in de einduitslag en deze patiënten worden uitgenodigd voor een nieuwe coloscopie met gebruik van gebruikelijke darmreinigende middelen (deze patiënten worden weer uitgesloten van randomisatie in het onderzoek).

Tolerantie vragenlijst:

Wanneer de patiënt voldoet aan de geplande procedure, ontvangt hij/zij een verdraagbaarheidsvragenlijst die moet worden beantwoord voordat de procedure wordt voltooid. Dit is om de algemene verdraagbaarheid van de patiënten voor de twee darmagentia tijdens de voorbereidingsperiode te meten door het vermogen om het hele preparaat te drinken en het begin van enkele van de vaak voorkomende bijwerkingen te meten. Om dit te meten wordt een eerder gevalideerde tolerantievragenlijst gebruikt, de originele vragenlijst is in het Engels. De volgende wijzigingen zijn aangebracht in de oorspronkelijke vragenlijst: Toevoeging van een enkele vraag met betrekking tot de totale hoeveelheid vloeistof die de patiënt kon drinken als een percentage van de totale benodigde vloeistof die werd ingenomen, en de visueel ondersteunde score die de algemene verdraagbaarheid test, is gewijzigd in een numerieke score van 0 tot 10. De vragenlijst is vertaald van het Engels naar het Deens en vervolgens opnieuw vertaald van het Deens naar het Engels door een niet-gezondheidszorggerelateerde persoon, waarna de twee Engelse versies zijn vergeleken om validatie van de Deense vertaling te garanderen. Deze vragenlijst bevat vragen over de meest voorkomende bijwerkingen (treedt op tussen 10 tot 1%) voor zowel Plenvu® als Picoprep®, dit zou het mogelijk maken om deze in onze proef te registreren.

Het zal ook een algemeen beeld schetsen van hoe de proefpersonen het reinigingsproces hebben ervaren.

De verwachte duur van patiëntenparticipatie in het onderzoek en de follow-up:

Patiënten worden ingeschreven nadat ze aan de opname-/uitsluitingscriteria hebben voldaan en de schriftelijke toestemming hebben ondertekend en 30 uur na inname van de laatste dosis van het reinigingsmiddel worden beëindigd.

Regels voor beëindiging van de proefperiode:

De proef wordt beëindigd wanneer een steekproef van 400 proefpersonen aan de studie heeft deelgenomen.

Gegevensbeheer:

De studie zal worden voorgelegd aan de noordelijke regio van Denemarken ("Forskningsanmeldelse Region Nordjylland - Registrering af forskningsprojekter"). Standaard operationele procedures (SOP's) voor gegevensverwerking en archivering bestaan ​​binnen het onderzoekscentrum en deze zullen worden gevolgd.

Gegevensregistratie in de vorm van vragenlijsten en beoordelingsformulieren darmreiniging worden ingevuld wanneer een deelnemer de procedure heeft gevolgd en eventuele correcties worden zo aangebracht dat informatie uit de originele versie nog beschikbaar is. De wijzigingen worden bekrachtigd met initialen en datum. Alle formulieren worden ingevuld tijdens (of direct na) het assessment van een deelnemer.

Hardcopies van gegevens worden opgeslagen in het overeenkomstige centrum en de regels voor de bescherming van persoonsgegevens worden gerespecteerd.

Elektronische meldingsformulieren:

REDCap, veilige browsergebaseerde software, wordt gebruikt voor het invullen van het eCRF-formulier voor elke deelnemer. REDCap voldoet aan alle wettelijke veiligheidseisen en is goedgekeurd voor gegevensverzameling door de regio Noord-Jutland in Denemarken.

Gegevens met betrekking tot de primaire en secundaire uitkomst worden rechtstreeks ingevoerd in elektronische CRF's met behulp van REDCap, onder licentie van Aalborg University Hospital, en elektronisch opgeslagen. Fouten en correcties worden gelogd zoals geleverd door de REDCap-interface. Het is mogelijk om gevalideerde data uit REDCap te exporteren naar een ander statistisch programma (bijv. SPSS) voor verdere statistische analyse. Wanneer gegevens zijn ingevoerd, beoordeeld en geverifieerd, worden de gegevens bevroren om bewerking te voorkomen. Gedigitaliseerde gegevens worden geback-upt en opgeslagen op specifieke stations op elke locatie onder de verantwoordelijkheid van de onderzoekers.

Identificatie en bescherming van brongegevens Er wordt een patiëntenidentificatielijst opgesteld met patiëntnummers, volledige naam, burgerlijk registratienummer voor alle deelnemers aan het onderzoek, en ethiek volgens "databeskyttelsesforordningen" en "databeskyttelsesloven" wordt gewaarborgd. De lijst wordt ingevuld en bijgewerkt door een projectsecretaris of andere gedelegeerde personen. Alle brondocumentatie wordt onder verantwoordelijkheid van de onderzoeker op een beveiligde schijf opgeslagen.

Statistieken en analyse:

1. Analyse Het primaire eindpunt, het meten van de werkzaamheid met behulp van de Harefield-score, zou de patiënt classificeren als een bevredigend en niet-bevredigend reinigingsproces. Dit zou analyse mogelijk maken met behulp van een twee-bij-twee-tabel en Chi-kwadraat en een p-waarde van minder dan 0,05 zou als significant worden beschouwd.

   Het betrouwbaarheidsinterval is 95% Nulhypothese: Plenvu doet qua werkzaamheid niet onder voor Picoprep. Het secundaire eindpunt zou worden beschreven met behulp van kwalitatieve beschrijvende maatstaven.

2. Steekproefomvang De steekproefomvang is een power die is berekend op 400 patiënten met behulp van de formule van Slovin, ervan uitgaande dat de populatieomvang de Deense populatie is (ongeveer 5,9 miljoen) en de foutmarge 0,05 is.

Het wordt berekend als n = N / (1+Ne2). terwijl: n = nee. aantal steekproeven N = totale populatie e = foutmarge / foutmarge De foutmarge wordt gekozen op 0,05 aangezien de onderzoeker een betrouwbaarheidsinterval van 95% kiest.