Eine Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Plenvu® und Picoprep® als Reinigungsmittel vor der Koloskopie

Abkürzungen:

PEG: Polyethelynglykol PEG-ELS: Polyethelynglykol-Elektrolyt-Lavage-Lösung SPMC: Natriumpicosulfat/Magnesiumcitrat L: Liter Bsp.: Beispiel Ml: Milliliter eGFR: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate G: Gramm WHO – Weltgesundheitsorganisation CIOMS – Rat der Internationalen Organisationen von Medizinische Wissenschaften ICH - Internationale Harmonisierungskonferenz

Einführung:

1. Ziel der Studie:

   Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit des relativ neuen Darmpräparats Plenvu® mit dem etablierten Darmpräparat Picoprep® als Reinigungsmittel vor der Darmspiegelung zu vergleichen. Damit soll getestet werden, ob das niedrigvolumige PEG-ELS-Präparat Plenvu® eine nicht unterlegene Wirksamkeit bei der Darmreinigung im Vergleich zu Picoprep® bei vergleichbarer Wirkung auf Compliance und Verträglichkeit hätte.

2. Hintergrund Die Koloskopie ist eines der weltweit am häufigsten durchgeführten Verfahren, sowohl zu diagnostischen als auch zu therapeutischen Zwecken. Die Zahl der Darmspiegelungen in Dänemark ist seit dem Start des nationalen Programms zur Darmkrebsvorsorge im Jahr 2014 deutlich gestiegen. Allein zu Screeningzwecken wurden im Jahr 2019 23.532 Darmspiegelungen durchgeführt.

   Eine angemessene Darmvorbereitung vor einer Koloskopie ist entscheidend für eine angemessene Beurteilung der Darmschleimhaut. Eine schlechte Vorbereitung verringert die Erkennungsrate von Kolonläsionen und führt zu 10–20 % der Koloskopiefehler. Viele Faktoren wurden mit einer unzureichenden Darmvorbereitung in Verbindung gebracht, einschließlich der Nichtbefolgung der Vorbereitungsanweisungen, und als Hauptgründe für diese Nichteinhaltung wurden Unbehagen des Patienten oder, im Fall von PEG-Präparaten, die Unfähigkeit, das erforderliche Flüssigkeitsvolumen aufzunehmen, genannt. Eine ausreichende Verträglichkeit der Darmvorbereitung und die Einhaltung der Einnahme der Reinigungsmittel führen daher zu einer besseren Vorbereitung und einer besseren Erfolgsrate der Darmspiegelung. Generell sollte die Auswahl der Reinigungsmittel von Wirksamkeit, Verträglichkeit, Kosten und patientenbezogenen Faktoren (Kontraindikationen für einige der Mittel) abhängen.

   Die am häufigsten verwendeten Präparate zur Darmreinigung in Dänemark sind isotonische Präparate wie PEG-ELS (Polyethelynglykol-Elektrolyt-Lavage-Lösung) (z. Moviprep®, Plenvu®) und ein Kombinationspräparat aus sowohl stimulierenden (Natriumpicosulfat) als auch osmotischen (Zitronensäure) Abführmitteln (z. Picoprep®) PEG-basiertes Präparat ist bekannt für seinen hohen Flüssigkeitsbedarf. Andererseits ist ein auf Natriumpicosulfat basierendes Präparat für seine relativ geringe Sicherheitsspanne und seine eingeschränkte Anwendung bei Patienten mit Nieren-/Herzinsuffizienz bekannt, insbesondere im Alter aufgrund des Risikos einer Elektrolytstörung. Dies ist möglicherweise ein Problem bei Screening-Patienten, insbesondere im Alter, da eine mögliche zugrunde liegende Herz- oder Nierenerkrankung bei einem Screening-Patienten dem Sekretär der regionalen Koordinierungszentren (in Dänemark), die für die Einladung und Vorbereitung dieser Patienten verantwortlich sind, nicht bekannt sein dürfte Patienten für die Koloskopie.

   Eine Metaanalyse, die PEG mit Natriumpicosulfat/Magnesiumcitrat als Darmreinigungsmittel vergleicht, zeigt die Nichtunterlegenheit des letzteren in der Wirksamkeit mit einem besseren Nebenwirkungsprofil, es zeigt auch, dass ein höherer Anteil von Patienten wahrscheinlich die SPMC-Vorbereitung abschließen würde (RR 1,08, 95 % KI 1,04-1,13, P < 0,001) und waren bereit, es zu wiederholen.

   Kürzlich wurde ein Darmreinigungspräparat auf PEG-Basis (Plenvu®) mit einem sehr geringen Volumen von 1 l eingeführt. Eine multizentrische Beobachtungsstudie, die es mit einem niedrigvolumigen 2-Liter-Präparat auf PEG-Basis (Moviprep®) und einem herkömmlichen 4-Liter-PEG-Präparat (Selgesse®) verglich und die Ergebnisse zugunsten eines 1-Liter-Präparats in Bezug auf die Verträglichkeit bei vergleichbarer Wirksamkeit auswies .

   Der Kopf-an-Kopf-Vergleich einer PEG-Zubereitung mit sehr geringem Volumen mit einer auf Natriumpicosulfat basierenden Zubereitung ist in der Literatur spärlich.

   Ziel der Forscher ist es daher, die beiden Präparate hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit zu vergleichen und die Ergebnisse als Entscheidungsgrundlage für die künftige Wahl des Reinigungspräparats in den Endoskopiezentren zu verwenden.

3. Zu prüfende Reinigungsmittel:

Beide Mittel sind in Dänemark für die medizinische Verwendung zugelassen und sollen (in dieser Studie) in ihren zugelassenen Indikationen (Reinigungsmittel vor der Koloskopie) verwendet werden.

Picoprep®:

Wirkstoffe: Ein Umschlag Picoprep® enthält 10 mg Natriumpicosulfat, 3,5 g Magnesiumoxid und 12 g Zitronensäure.

Wirkmechanismus: Natriumpicosulfat ist ein peristaltisches Mittel, das die Darmperistaltik erhöht. Magnesiumoxid und Zitronensäure sind osmotische Mittel zur Erhöhung des Wassergehalts im Darm.

Dosierung und Verabreichung: Bestehend aus 2 Umschlägen, der erste Umschlag sollte nach dem Auflösen in 150 ml Wasser 10-18 Stunden vor der Darmspiegelung eingenommen werden, dann mindestens 250 ml x 5 klare Flüssigkeit (nicht nur Wasser) in den nächsten Stunden vor der zweiten Dosis genommen wird. Der zweite Umschlag sollte 4-6 Stunden vor der Koloskopie eingenommen werden, gefolgt von 250 ml x 3 klarer Flüssigkeit (nicht nur Wasser) in den nächsten Stunden vor der Koloskopie. Die Gesamtflüssigkeitsaufnahme beträgt etwa 2,3 l.

Kontraindikationen: schweres Nierenversagen (eGFR

Plenvu®:

Wirkstoffe:

Dosis-Nr. 1

1 Umschlag enthält 1 g Kaliumchlorid, 100 g Macrogol 3350, 2 g Natriumchlorid und 9 g Natriumsulfat.

Dosis-Nr. 2 1 Umschlag A enthält 1,2 g Kaliumchlorid, 40 g Macrogol 3350 und 3,2 g Natriumchlorid.

1 Umschlag B enthält 7,54 g Ascorbinsäure (Vit. C) und 48,11 g Natriumascorbat.

Wirkmechanismus: Macrogol 3350 ist ein osmotisches Abführmittel, das die Wasserretention im Darm erhöht und den Kot weich macht. Die zugesetzten Elektrolyte sollen Elektrolytverschiebungen und systemische Störungen verhindern.

Dosierung und Verabreichung: Zwei separate, nicht identische 500-ml-Dosen werden entweder in einem 2-Tages- oder einem Ein-Tages-Regime verabreicht. In dieser Studie verwenden wir das 2-Tages-Regime.

2-Tages-Regime: Dosis Nr. 1 Umschlag wird in 500 ml Postwasser aufgelöst und über 30 Minuten getrunken. Sollte um 18 Uhr abends vor dem Koloskopietag eingenommen werden. Dosis Nr.2 Umschlag A und B werden in 500 ml Postwasser aufgelöst und über 30 Minuten getrunken. Sollte um 6 Uhr morgens am Tag der Darmspiegelung eingenommen werden.

Nach jeder Dosis des aufgelösten Plenvu® sollte der Patient mindestens 500 ml klare Flüssigkeit trinken. Also insgesamt 2L Flüssigkeit am Ende der Zubereitung.

Nebenwirkungen: Die häufigsten Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Übelkeit, Anstieg der Körpertemperatur und Analreizungen.

Kontraindikationen: Darmverschluss, entzündliche Darmerkrankung, Darmperforation, Magenverhalt, G6PD Achtung: bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR

Bei beiden Präparaten sollte der Patient 5 Tage vor dem Darmspiegelungstag keine samenhaltige Nahrung zu sich nehmen. Am Tag vor dem Eingriff nur flüssige Kost (alles was durch ein Sieb laufen kann) bis 6 Stunden vor dem Eingriff und dann klare Flüssigkeiten bis zwei Stunden vor dem Eingriff.

Versuchsdesign:

Dies ist eine monozentrische, einfach verblindete, randomisierte Äquivalenzstudie zum Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Picoprep® und Plenvu® als Reinigungsmittel vor der Koloskopie. Die Studie soll an Patienten durchgeführt werden, die für eine Koloskopie an das Endoskopiezentrum Frederikshan überwiesen werden. Die meisten dieser Patienten werden zum Ausschluss/zur Diagnose von Dickdarmkrebs überwiesen. Darmspiegelungen werden im örtlichen Krankenhaus Frederikshavn/Nordjütland/Dänemark von verschiedenen Darmspiegelern durchgeführt.

Blendung:

Dies ist eine einfach verblindete Studie. Der Koloskopier, der das Verfahren durchführt und die Qualität der Reinigung beurteilt, ist blind dafür, welches Präparat verwendet wurde. Dies wird während der Randomisierung des Patienten erreicht, wo er ein Rezept in Papierform erhält, sodass der Koloskopierarzt dies nicht im elektronischen System überprüfen kann.

Die Patienten werden nicht verblindet, da die Verzerrung als gering angesehen wird. Reinigungsmittel werden in der Allgemeinbevölkerung normalerweise nicht verwendet und der Einfluss früherer Erfahrungen zur Bewertung der Verträglichkeit in der heutigen Zeit wird als nicht groß angesehen.

Die Probanden werden in den Teilnahmeinformationen und in der Besprechung gut informiert, um die Art der Reinigung, die sie erhalten haben, dem Koloskopiearzt nicht preiszugeben.

5.2.2 Randomisierung: Die Randomisierung wird durchgeführt, nachdem der Patient die Einverständniserklärung unterzeichnet hat. Die Randomisierung erfolgt in 20 Blöcken und jeder Block mit 20 Patienten (Block-Randomisierung) unter Verwendung anerkannter statistischer Software, z. RedCap mit Hilfe eines Statistikers Der Patient erhält gemäß der Software eine Versuchsnummer, bei der jeder Patient entweder Plenvu oder Picoprep zugeteilt wird. Diese Nummer wird auf dem Fragebogen und der Harefield-Reinigungsskala verwendet. Keines der oben genannten Verfahren führt voraussichtlich zu einer Erblindung des Koloskopikers.

3 Methode: Patienten, die aus diagnostischen/therapeutischen Indikationen (meistens zum Ausschluss von Krebs) zu einer Koloskopie überwiesen werden, werden zunächst (als Standardverfahren für alle Patienten, die zur Koloskopie an das Frederikshavn-Zentrum überwiesen werden) von einem Facharzt (und in dieser Studie einem von die leitenden Untersucher) für die Indikation Koloskopie und deren Rahmenbedingungen, an dieser Stelle werden durch den Überweisungsbrief und das Patientenjournal die Ein-/Ausschlusskriterien kontrolliert. Diese Informationen würden persönliche, Kontakt-, Gesundheitsstatus- und medizinische Listeninformationen umfassen. Diese Informationen werden vom behandelnden Arzt an den Hauptforscher weitergegeben. Die Informationen werden verwendet, um das potenzielle Subjekt für die Einschluss- und Ausschlusskriterien zu bewerten und sie zu rekrutieren, und dies würde geschehen, bevor der Patient seine Zustimmung gegeben hat. Der Patient kann erst nach Bestätigung durch den behandelnden Arzt kontaktiert werden. Dies steht im Einklang mit „Sundhedslovens § 46, stk. 1" Der Patient wird dann von der Sekretärin telefonisch kontaktiert und der einzige Zweck dieser Kontaktaufnahme besteht darin, den Patienten über die Möglichkeit zu informieren, die Teilnahmeinformationen zu senden, und allgemeine Informationen über die Studie zu geben. Wenn der Patient an der Teilnahme an der Studie interessiert ist, sendet die Sekretärin dem Patienten in seinem sicheren Postfach detaillierte Informationen über die Studie (Teilnahmeinformationen) und eine schriftliche Einverständniserklärung.

Dem Patienten wird ein ausführliches Gespräch angeboten, entweder durch ein physisches Treffen oder per Telefon (es liegt an der Wahl des Patienten), um gründlich über die Studie informiert zu werden. Das Treffen würde von einer delegierten Krankenschwester und bei Bedarf von einem der Ermittler durchgeführt. Der Patient wird sowohl telefonisch als auch im schriftlichen Informationsdokument über das Treffen informiert, das zu einer bestimmten Zeit während der offiziellen Arbeitszeiten im Frederiishavn-Zentrum stattfinden würde, und wird auch über das Recht auf einen gesetzlichen Vertreter oder einen Assistenten informiert, der an dem Treffen teilnehmen kann (Der Patient ist dafür verantwortlich, dies zu arrangieren). Nachdem der Patient an der Besprechung teilgenommen hat, hat er das Recht auf 1 Tag Bedenkzeit von der Besprechung. Wenn er nicht innerhalb der Frist antwortet, wird er aus der Studie ausgeschlossen und wie gewohnt behandelt. Wenn der Patient den Teilnahmebedingungen nach dem Gespräch und der Bedenkzeit zustimmt, unterzeichnet er die Einwilligungserklärung entweder während des Gesprächs oder elektronisch mit (NemID), wenn er seine Bedenkzeit nutzen möchte. Die Einwilligung ist auch von einem der verantwortlichen Prüfer zu unterzeichnen (um zu bestätigen, dass der Patient alle erforderlichen Informationen erhalten hat). die Patienten werden dann entweder Plenvu® oder Picoprep® randomisiert. Rezept des randomisierten Präparates, Einnahmehinweise und allgemeine Informationen zum Eingriff (Kolonoskopie) werden dem Patienten dann in seinem Briefkasten zugeschickt.

Hinweis: Die Bedenkzeit kann nicht länger sein, da alle Patienten, die zur Darmspiegelung zum Ausschluss einer Krebserkrankung überwiesen werden, ihre Darmspiegelung innerhalb von 2 Wochen erhalten sollten und eine längere Bedenkzeit den Vorgang möglicherweise verzögern würde. Die Reinigungsmittel sind in jeder Apotheke erhältlich und auf der Rechnung wird von der Region Nordjütland bezahlt. Das heißt, dass Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, die Medikamente kostenlos erhalten. Dies ist auch der Grund, warum in dieser Studie keine Protokolle zur Arzneimittelverantwortung erstellt werden. Für die kostenlose Abgabe von Arzneimitteln gemäß BEK-Nr. 695 vom 12. Juni 2013, §13.

Die Patienten erhalten in ihren E-Books zusammen mit dem Rezept für das Reinigungsmittel ein Dokument, das das Medikament, das sie erhalten, als Versuchsmedikament deklariert. Das Dokument enthält die Studienidentifikationsnummer (EudraCT. Nummer) und Kontaktdaten des Ermittlers (Name, Telefonnummer und Arbeitsadresse)

Harefield-Reinigungsskala:

Wenn der Eingriff abgeschlossen ist, bewertet der Koloskopierer die Darmvorbereitung gemäß der Harefield-Reinigungsskala. Die Reinigungsqualität wird gemessen, nachdem der Dickdarm in 5 Segmente unterteilt wurde (Rektum, Sigma, Dickdarm absteigend, Dickdarm quer und Dickdarm aufsteigend/Cecum) und jedes Segment mit 0 (unentfernbarer schwerer harter Stuhl), 1 (halbfester, nur teilweise herausnehmbarer Stuhl), 2 (braune Flüssigkeit/herausnehmbarer halbfester Stuhl), 3 (klare Flüssigkeit) und 4 (leer und sauber), dann wird eine Gesamtnote vergeben. Grad A (alle Segmente mit 3 oder 4 bewertet) und B (ein oder mehrere Segmente mit 2 bewertet) gelten als erfolgreiche Reinigung. Grad C (ein oder mehrere Segmente mit 1 bewertet) und D (ein oder mehrere Segmente mit 0 bewertet) gelten als nicht erfolgreiche Reinigung.

Abgebrochene Darmspiegelungen wegen schlechter Vorbereitung werden in die Endergebnisse aufgenommen und diese Patientinnen zu einer erneuten Darmspiegelung unter Verwendung üblicher Darmreinigungsmittel eingeladen (diese Patientinnen werden erneut von der Randomisierung in die Studie ausgeschlossen).

Fragebogen zur Verträglichkeit:

Wenn der Patient zum geplanten Eingriff kommt, erhält er/sie einen Verträglichkeitsfragebogen, der vor dem Eingriff beantwortet werden muss. Dies dient dazu, die allgemeine Verträglichkeit der Patienten gegenüber den beiden Darmmitteln während der Zubereitungszeit zu messen, indem die Fähigkeit gemessen wird, die gesamte Zubereitung zu trinken, und das Einsetzen einiger der üblichen Nebenwirkungen. Zur Messung wird ein zuvor validierter Verträglichkeitsfragebogen verwendet, der Originalfragebogen ist in englischer Sprache. Gegenüber dem ursprünglichen Fragebogen wurden folgende Änderungen vorgenommen: Hinzufügen einer Einzelfrage zur Gesamtmenge an Flüssigkeit, die der Patient trinken konnte, als Prozentsatz der insgesamt benötigten Flüssigkeit, und der visuell unterstützte Score zur Prüfung der allgemeinen Verträglichkeit wurde in a geändert numerische Punktzahl von 0 bis 10. Der Fragebogen wird aus dem Englischen ins Dänische übersetzt und dann von einer Person, die nicht mit dem Gesundheitswesen zu tun hat, vom Dänischen ins Englische erneut übersetzt, dann wurden die beiden englischen Versionen verglichen, um die Validierung der dänischen Übersetzung sicherzustellen. Dieser Fragebogen enthält Fragen zu den häufigsten Nebenwirkungen (tritt zwischen 10 bis 1 %) sowohl für Plenvu® als auch für Picoprep®, dies würde es ermöglichen, diese in unserer Studie zu registrieren.

Es wird auch ein allgemeines Bild darüber zeichnen, wie die Probanden den Reinigungsprozess erlebt haben.

Die erwartete Dauer der Patiententeilnahme an der Studie und Nachsorge:

Patienten werden nach Erfüllung der Einschluss-/Ausschlusskriterien und Unterzeichnung der schriftlichen Einwilligung aufgenommen und 30 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis des Reinigungsmittels beendet.

Regeln für die Beendigung der Studie:

Die Studie wird beendet, wenn eine Stichprobe von 400 Probanden an der Studie teilgenommen hat.

Datenmanagement:

Die Studie wird bei der Region Norddänemark („Forskningsanmeldelse Region Nordjylland – Registrering af forskningsprojekter“) eingereicht. Innerhalb des Forschungszentrums gibt es Standardarbeitsanweisungen (SOPs) für die Datenverarbeitung und Aufzeichnungen, die befolgt werden.

Die Datenerfassung in Form von Fragebögen und Darmreinigungsbewertungsbögen wird ausgefüllt, wenn ein Teilnehmer am Verfahren teilgenommen hat, und etwaige Korrekturen werden so vorgenommen, dass Informationen aus der ursprünglichen Version noch verfügbar sind. Die Änderungen werden durch Initialen und Datum bestätigt. Alle Formulare werden während (oder unmittelbar nach) der Beurteilung eines Teilnehmers ausgefüllt.

Kopien der Daten werden im entsprechenden Zentrum aufbewahrt und die Regeln des Schutzes personenbezogener Daten werden respektiert.

Elektronische Fallberichtsformulare:

REDCap, eine sichere browserbasierte Software, wird zum Ausfüllen des eCRF-Formulars für jeden Teilnehmer verwendet. REDCap erfüllt alle behördlichen Sicherheitsanforderungen und ist von der Region Nordjütland in Dänemark für die Datenerfassung zugelassen.

Daten im Zusammenhang mit dem primären und sekundären Ergebnis werden mithilfe von REDCap, das vom Aalborg University Hospital lizenziert ist, direkt in elektronische CRFs eingegeben und elektronisch gespeichert. Fehler und Korrekturen werden wie von der REDCap-Schnittstelle bereitgestellt protokolliert. Es ist möglich, validierte Daten von REDCap in ein anderes Statistikprogramm (z. SPSS) für weitere statistische Analysen. Wenn Daten eingegeben, überprüft und verifiziert wurden, werden die Daten eingefroren, um eine Bearbeitung zu verhindern. Digitalisierte Daten werden gesichert und auf speziellen Laufwerken an jedem Standort unter der Verantwortung der Ermittler gespeichert.

Identifizierung und Schutz der Quelldaten Eine Patientenidentifikationsliste mit Patientennummern, vollständigen Namen und Personenstandsnummern aller an der Studie beteiligten Teilnehmer wird erstellt und die Ethik gemäß „databeskyttelsesforordningen“ und „databeskyttelsesloven“ sichergestellt. Die Liste wird von einem Projektsekretär oder anderen beauftragten Personen ausgefüllt und aktualisiert. Die gesamte Quelldokumentation wird auf einem sicheren Laufwerk unter der Verantwortung des Ermittlers gespeichert.

Statistik und Analyse:

1. Analyse Der primäre Endpunkt, der die Wirksamkeit anhand des Harefield-Scores misst, würde den Patienten als zufriedenstellenden und nicht zufriedenstellenden Reinigungsprozess klassifizieren. Dies würde eine Analyse unter Verwendung einer Zwei-mal-zwei-Tabelle und Chi-Quadrat möglich machen, und ein p-Wert von weniger als 0,05 würde als signifikant angesehen werden.

   Das Konfidenzintervall beträgt 95 %. Nullhypothese: Plenvu steht Picoprep in Bezug auf die Wirksamkeit nicht nach. Der sekundäre Endpunkt würde mit qualitativen beschreibenden Maßen beschrieben.

2. Stichprobengröße Die Stichprobengröße ist eine Potenzberechnung von 400 Patienten unter Verwendung der Slovin-Formel unter der Annahme, dass die Bevölkerungsgröße die dänische Bevölkerung ist (ungefähr 5,9 Millionen) und die Fehlerspanne 0,05 beträgt.

Sie wird berechnet als n = N / (1+Ne2). wobei: n = nein. der Stichproben N = Gesamtpopulation e = Fehlerspanne / Fehlerspanne Die Fehlerspanne wird mit 0,05 gewählt, da der Prüfer ein Konfidenzintervall von 95 % wählt.